معلومة

11.3 أ: الخلايا القاتلة الطبيعية - علم الأحياء

11.3 أ: الخلايا القاتلة الطبيعية - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هدف التعلم

  • وصف دور الخلايا القاتلة الطبيعية في الاستجابة المناعية

الخلايا الليمفاوية هي كريات الدم البيضاء (خلايا الدم البيضاء) التي يمكن التعرف عليها من الناحية النسيجية من خلال نواتها الكبيرة ذات اللون الداكن ؛ إنها خلايا صغيرة تحتوي على القليل جدًا من السيتوبلازم. بعد دخول العامل الممرض إلى الجسم ، يتم التعرف على الخلايا المصابة وتدميرها بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، وهي نوع من الخلايا الليمفاوية التي يمكن أن تقتل الخلايا المصابة بالفيروسات أو الخلايا السرطانية (الخلايا غير الطبيعية التي تنقسم وتغزو الأنسجة الأخرى بشكل لا يمكن السيطرة عليه). في حين أن الخلايا القاتلة الطبيعية هي جزء من الاستجابة المناعية الفطرية ، فمن الأفضل فهمها مقارنة بنظيراتها في الاستجابة المناعية التكيفية ، الخلايا التائية ، والتي تصنف أيضًا على أنها خلايا ليمفاوية.

الخلايا التائية هي الخلايا الليمفاوية التي تنضج في الغدة الصعترية وتحدد الالتهابات داخل الخلايا ، وخاصة من الفيروسات ، عن طريق التعبير المتغير لجزيئات فئة التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) I على سطح الخلايا المصابة. جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول عبارة عن بروتينات على أسطح جميع الخلايا المنواة والتي تساعد الجهاز المناعي على التمييز بين "الذات" و "غير الذات". في حالة إصابة الخلية بالعدوى ، تعرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير شظايا من البروتينات من العوامل المعدية إلى الخلايا التائية. لا تظهر الخلايا السليمة أي بروتينات وسوف يتجاهلها الجهاز المناعي ، بينما الخلايا التي تم تحديدها على أنها "غير ذاتية" من قبل البروتينات الأجنبية سوف يهاجمها الجهاز المناعي.

غالبًا ما تكون الخلية المصابة (أو الخلية السرطانية) غير قادرة على تصنيع وعرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير بشكل مناسب. تنتج الموارد الأيضية للخلايا المصابة ببعض الفيروسات بروتينات تتداخل مع معالجة MHC I و / أو تهريبها إلى سطح الخلية. يختلف MHC I المختزل على الخلايا المضيفة من فيروس لآخر وينتج عن مثبطات نشطة تنتجها الفيروسات. يمكن أن تستنفد هذه العملية جزيئات MHC I المضيفة على سطح الخلية ، مما يمنع الخلايا التائية من التعرف عليها ، ولكن الخلايا القاتلة الطبيعية تكتشفها على أنها "غير صحية" أو "غير طبيعية" أثناء البحث عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول الخلوية. على هذا النحو ، تقدم الخلايا القاتلة الطبيعية فحصًا تكميليًا للخلايا غير الصحية ، بالنسبة للخلايا التائية. وبالمثل ، فإن التعبير الجيني المتغير بشكل كبير عن الخلايا السرطانية يؤدي إلى التعبير عن جزيئات MHC I المشوهة للغاية أو الغائبة والتي تشير أيضًا إلى "غير صحية" أو "غير طبيعية".

خلايا NK نشطة دائمًا ؛ يؤدي التفاعل مع جزيئات MHC I الطبيعية السليمة على خلية صحية إلى تعطيل تسلسل القتل ، مما يتسبب في تحرك الخلية القاتلة الطبيعية. بعد أن تكتشف الخلية القاتلة الطبيعية خلية مصابة أو ورمية ، يفرز السيتوبلازم حبيبات تتكون من البيرفورين: بروتين مدمر يخلق مسامًا في الخلية المستهدفة. يتم إطلاق Granzymes مع perforin في المشبك المناعي. جرانزيم ، بروتياز يهضم البروتينات الخلوية ، يحرض الخلية المستهدفة على الخضوع لموت الخلية المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج. ثم تقوم الخلايا البلعمية بهضم حطام الخلية المتبقي وراءها. تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بدوريات في الجسم باستمرار. إنها آلية فعالة للسيطرة على العدوى المحتملة ومنع تطور السرطان.

النقاط الرئيسية

  • الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي الخلايا الليمفاوية (فئة فرعية من خلايا الدم البيضاء) التي تتعرف على الخلايا المصابة أو السرطانية وتقتلها.
  • على عكس الخلايا التائية ذات الصلة ، لا تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على شظايا الجسيم المصاب ، بل تتعرف على العرض غير الصحيح لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) I.
  • تكون الخلايا القاتلة الطبيعية نشطة دائمًا ، ولكنها لن تؤدي وظيفتها القاتلة على الخلايا التي تحتوي على جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول السليمة.
  • عندما تكتشف الخلايا القاتلة الطبيعية خلية مصابة أو ورمية ، فإنها تفرز حبيبات تحتوي على مادة البيرفورين ، مما يخلق مسامًا في الخلية المستهدفة ؛ ثم تمر الجرانزيمات عبر هذه المسام ، مما يؤدي إلى تدهور البروتينات الخلوية ، مما يتسبب في خضوع الخلايا لموت الخلايا المبرمج.

الشروط الاساسية

  • اللمفاويات: نوع من خلايا الدم البيضاء أو الكريات البيض تنقسم إلى مجموعتين رئيسيتين ومجموعة خالية: الخلايا البائية والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)
  • مجمع رئيسية في أنسجة الجسم: بروتين موجود على السطح خارج الخلية للخلية يعرض أجزاء من البروتينات المتحللة داخل الخلية
  • الخلية تي: خلية ليمفاوية من الغدة الصعترية يمكنها التعرف على مستضدات معينة ويمكنها تنشيط أو تعطيل الخلايا المناعية الأخرى

يستخدم Catamaran الخصائص الطبيعية لمكافحة السرطان لخلايا NK ، وقوة البيولوجيا التركيبية وهندسة الخلايا غير الفيروسية المبتكرة لإنشاء علاجات جديدة للخلايا CAR-NK لعلاج المزيد من المرضى والمزيد من أنواع السرطان ، وخاصة الأورام الصلبة. يتعلم أكثر

منصة TAILWIND ™ الخاصة بنا عبارة عن مجموعة متكاملة من التقنيات الخاصة بهندسة وتوسيع ومعالجة الخلايا القاتلة الطبيعية إلى منتجات علاج خلوي خيفي آمنة وفعالة للغاية.
يتعلم أكثر


الجهاز المناعي الفطري: فاعلية سريعة وعامة

جهاز المناعة الفطري هو خط دفاع الجسم الأول ضد دخول الجراثيم إلى الجسم. يستجيب بنفس الطريقة لجميع الجراثيم والمواد الغريبة ، وهذا هو السبب في أنه يشار إليه أحيانًا باسم جهاز المناعة "غير المحدد". يعمل بسرعة كبيرة: على سبيل المثال ، يتأكد من اكتشاف البكتيريا التي دخلت الجلد من خلال جرح صغير وتدميرها على الفور في غضون ساعات قليلة. ومع ذلك ، فإن الجهاز المناعي الفطري لديه قدرة محدودة فقط على منع انتشار الجراثيم.

يتكون الجهاز المناعي الفطري من


التقدم الحالي في بيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية والعلاج المناعي للسرطان القائم على الخلايا القاتلة الطبيعية

لقد فتح الفهم الأفضل للتفاعلات المعقدة بين الجهاز المناعي والخلايا السرطانية من أصول مختلفة إمكانية تصميم إجراءات جديدة للعلاج المناعي المضاد للأورام. يعتمد أحد هذه الأساليب الجديدة على استخدام الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية أو الخيفية (NK) لعلاج السرطان. في العقد الماضي ، تم وضع استراتيجيات مختلفة لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية واستخدامها في العلاج القائم على الخلايا القاتلة الطبيعية بالتبني. على الرغم من أن الخلايا القاتلة الطبيعية غالبًا ما تُعتبر مجموعة خلايا موحدة ، إلا أن العديد من مجموعات الخلايا القاتلة الطبيعية المظهرية والمتميزة وظيفيًا توجد في الأفراد الأصحاء ، والتي تتأثر بشكل مختلف بالشيخوخة أو بالفيروسات غير الضارة على ما يبدو مثل الفيروس المضخم للخلايا (CMV). بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على مزيد من التغييرات في التعبير عن مستقبلات التنشيط والمثبط في الخلايا القاتلة الطبيعية من مرضى السرطان ، على الأرجح بسبب تفاعلها مع الخلايا السرطانية. وهكذا ، تمثل الخلايا القاتلة الطبيعية استراتيجية واعدة للعلاج المناعي بالتبني للسرطان الذي تم اختباره بالفعل في التجارب السريرية في المرحلة 1/2. ومع ذلك ، فإن وجود مجموعات سكانية فرعية من الخلايا القاتلة الطبيعية تعبر عن أنماط مختلفة من المستقبلات التنشيطية والمثبطة والقدرات الوظيفية المختلفة ، والتي يمكن أن تتغير ليس فقط في مرضى السرطان ولكن أيضًا في الأفراد الأصحاء المصنفين حسب العمر أو عدوى الفيروس المضخم للخلايا ، يجعل من الضروري تحديد تعريف شخصي من الإجراءات المستخدمة في اختيار وتوسيع وتفعيل مجموعات الخلايا القاتلة الطبيعية ذات الصلة لاستخدامها بنجاح في العلاج المناعي القائم على الخلايا القاتلة الطبيعية.

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


تعريف الإنتان

مصطلح "تعفن الدم" يستخدم لعدة قرون لوصف مرض خطير تسببه العدوى. ومع ذلك ، فإن نظرية الجراثيم لا يمكن أن تشرح بشكل كامل علم الأحياء المرضي للإنتان ، حيث فشل العلاج بالمضادات الحيوية في الطب الحديث في إنقاذ العديد من المرضى الذين يعانون من الإنتان حتى عندما تم القضاء على الميكروبات في المضيف تمامًا. وقد دفع هذا إلى فكرة أن تعفن الدم ينتشر من خلال استجابة مضيفة مختلة للعدوى. في عام 2016 ، أعادت جمعية طب الرعاية الحرجة والجمعية الأوروبية لطب العناية المركزة تعريف الإنتان بأنه "خلل وظيفي يهدد الحياة ناجم عن استجابة مضيفة غير منظمة للعدوى" (الشكل 1). وُصِفت الصدمة الإنتانية بأنها "مجموعة فرعية من الإنتان ترتبط فيها التشوهات العميقة بالدورة الدموية والخلوية والتمثيل الغذائي بخطر أكبر للوفاة مقارنة بالإنتان وحده". 6 لم يعد التعريف السريري الجديد يستخدم متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية كمعيار لتشخيص الإنتان لأنه يفتقر إلى الخصوصية الكافية في تحديد تعفن الدم ، وقد فشلت الاستراتيجيات التي تستهدف متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في علاج المرضى الذين يعانون من الإنتان. 6 ومع ذلك ، لا يزال الالتهاب الحاد مكونًا أساسيًا لاستجابة العائل متعددة الأوجه أثناء تعفن الدم والصدمة الإنتانية وقد تم إجراء دراسات مكثفة لتصوير طبيعة الإنتان.


جهات اتصال منطقة تعلم الأحياء:

يتم اكتساب تقدير فريد للحياة وفهم أفضل للعالم الحي من خلال دراسة دورة علم الأحياء ATAR. يشجع هذا المساق الطلاب على أن يكونوا تحليليين ، وأن يشاركوا في حل المشكلات وأن يستكشفوا بشكل منهجي الجوانب الرائعة والمثيرة للاهتمام للأنظمة الحية ، من المستوى المجهري إلى النظم البيئية.

يطور الطلاب مجموعة من المهارات والتقنيات العملية من خلال التحقيقات والعمل الميداني في سياقات حقيقية ، مثل الشعاب البحرية ، والأنواع المهددة بالانقراض ، والبيئة الحضرية ، أو التكنولوجيا الحيوية. يتم استخدام الأدلة العلمية لاتخاذ قرارات مستنيرة حول القضايا المثيرة للجدل.

  • منهج ATAR السنة 11 (365.4 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 ديسمبر 2017 4:53 مساءً
  • منهج ATAR السنة 11 (298.8 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 ديسمبر 2017 ->
  • منهج ATAR السنة الثانية عشر (443.8 كيلوبايت) آخر تحديث: 19 أغسطس 2020 10:33 صباحًا
  • منهج ATAR السنة الثانية عشر (185.7 كيلوبايت) آخر تحديث: 19 أغسطس 2020 ->

عينات العمل المتاحة موجودة في الشبكة الخارجية لمواد دعم المدرسين. يمكن للمدرسين تسجيل الدخول أو التسجيل للحصول على حساب عند تسجيل الدخول إلى الإكسترانت.

  • نموذج تقييم نموذج ATAR للعام الثاني عشر (437.7 كيلوبايت) آخر تحديث: 17 أكتوبر 2019 الساعة 3:50 مساءً
  • مخطط نموذج تقييم ATAR للعام الثاني عشر (344.9 كيلوبايت) آخر تحديث: 17 أكتوبر 2019 ->
  • نموذج مهام التقييم للعام الثاني عشر في ATAR (656.9 كيلوبايت) آخر تحديث: 16 Jun 2016 3:38 مساءً
  • نموذج مهام التقييم للعام الثاني عشر في ATAR (843.0 كيلوبايت) آخر تحديث: 16 Jun 2016 ->
  • نموذج مخطط العام الثاني عشر لدورة ATAR (469.1 كيلوبايت) آخر تحديث: 18 Oct 2019 10:32 am
  • نموذج مخطط الدورة التدريبية للعام الثاني عشر ATAR (354.3 كيلوبايت) آخر تحديث: 18 أكتوبر 2019 ->
  • مخطط نموذج التقييم العام 11 ATAR (752.9 كيلوبايت) آخر تحديث: 28 أكتوبر 2019 1:33 مساءً
  • مخطط نموذج التقييم العام 11 ATAR (345.6 كيلوبايت) آخر تحديث: 15 Jul 2019 ->
  • نموذج مهام التقييم في السنة 11 ATAR (477.7 كيلوبايت) آخر تحديث: 16 Jun 2016 3:45 pm
  • نموذج مهام تقييم السنة 11 ATAR (606.0 كيلوبايت) آخر تحديث: 16 Jun 2016 ->
  • نموذج مخطط الدورة التدريبية للسنة 11 ATAR (840.5 كيلوبايت) آخر تحديث: 28 أكتوبر 2019 1:33 مساءً
  • نموذج مخطط الدورة التدريبية للسنة 11 ATAR (355.4 كيلوبايت) آخر تحديث: 06 أغسطس 2019 ->
  • 2020 اختلافات شكر وتقدير لامتحانات دورة ATAR (586.9 كيلوبايت) آخر تحديث: 25 مايو 2021 7:51 صباحًا
  • امتحان 2020 (918.8 كيلوبايت) آخر تحديث: 04 Mar 2021 1:47 مساءً
  • تقرير الامتحان الموجز لعام 2020 للمرشحين (119.3 كيلوبايت) آخر تحديث: 19 مارس 2021 ، 12:04 مساءً
  • 2020 مفتاح تعليم (1.3 ميجا بايت) آخر تحديث: 04 مارس 2021 1:48 مساءً
  • امتحانات دورة ATAR السابقة الإضافية

ستكون دورة علم الأحياء العام للعام الحادي عشر جزءًا من تدقيق تسليم المنهج الدراسي في عام 2021. يرجى الاطلاع على الكتيب أدناه للحصول على مزيد من المعلومات.

يوفر مقرر علم الأحياء العام فرصًا للطلاب لتطوير مهاراتهم العلمية المتمثلة في الفضول والملاحظة وجمع الأدلة وتحليلها في سياق العالم الحي. إنهم يجرون تحقيقات عملية ولديهم الفرصة للمشاركة في الرحلات الميدانية التي تشجعهم على تطبيق ما تعلموه في مواقف العالم الحقيقي.

يستكشف الطلاب تنوع الكائنات الحية وكيف يفهم العلماء العالم الطبيعي. سيتم إجراء دراسة منطقة محلية لفهم ديناميات النظم البيئية. يدرسون الخلايا والعمليات الخلوية ، وتكييفات الكائنات الحية وانتقال المواد الجينية إلى الجيل التالي.

  • المنهج العام - السنة الحادية عشر (289.8 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 كانون الأول (ديسمبر) 2017 ->
  • المنهج العام - السنة الحادية عشر (327.9 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 ديسمبر 2017 الساعة 2:54 مساءً
  • المنهج العام - السنة الثانية عشر (169.0 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 كانون الأول (ديسمبر) 2017 ->
  • المنهج العام - السنة الثانية عشر (357.8 كيلوبايت) آخر تحديث: 11 ديسمبر 2017 4:44 مساءً

عينات العمل المتاحة موجودة في الشبكة الخارجية لمواد دعم المدرسين. يمكن للمدرسين تسجيل الدخول أو التسجيل للحصول على حساب عند تسجيل الدخول إلى الإكسترانت.


مستقبلات الجلوبيولين المناعي للخلية القاتلة البشرية

تنتمي KIRs إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة وتتميز هيكليًا بنطاقين أو 3 نطاقات شبيهة بالجلوبيولين المناعي خارج الخلية. تتعرف KIRs بشكل خاص على أليلات MHC من الفئة I ، بما في ذلك مجموعات HLA-A و 36،37 HLA-B و 38-40 و HLA-C.38،41،42 هناك مجموعتان متميزتان وظيفيًا من KIRs: مثبط وتنشيط. تحتوي كل مجموعة على مجال خارج الخلية متطابق ، وبالتالي ، ترتبط كل مجموعة بروابط متطابقة. ومع ذلك ، نظرًا للاختلافات في المجالات الغشائية وداخل الخلايا أو السيتوبلازمية ، فإن مجموعة واحدة من KIRs تشير إلى استجابة مثبطة ومجموعة واحدة تشير إلى استجابة نشطة بعد ارتباطها بأليلات متطابقة من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير (الشكل 2).

كيف يعمل مثبط وتنشيط KIR على الخلايا القاتلة الطبيعية.

تحتوي مستقبلات KIR إما على 2 أو 3 مجالات غلوبولين مناعي (2D أو 3D) وذيل طويل (L) حشوي يحتوي على أشكال ITIM أو ذيل حشوي قصير (S) ومجال غشاء مشحون إيجابيًا يتفاعل مع جزيء محول DAP-12 المحتوي على ITAM . عندما تربط KIRs المثبطة رابط HLA الخاص بهم ، فإن عائلة src kinases فسفوريلات ITIM ، مما يسمح بربط التيروزين الفوسفاتيز SHP-1 (وربما SHP-2) من خلال مجال SH2 الخاص به. SHP-1 قادر على إزالة الفسفرة من أهداف متعددة في مسار تنشيط ITAM ، وبالتالي التوسط في إشاراته السلبية. في المقابل ، عند تنشيط KIRs يتم ربطها ، تقوم عائلة src kinases بفوسفوريلات جزيء المحول DAP-12 المحتوي على ITAM والذي بدوره يرتبط وينشط كينازات التيروزين التابعة لعائلة Syk التي تؤدي إلى سلسلة تنشيط المصب. نظرًا لأن KIRs المثبطة لها تقارب أعلى مع روابط MHC من الدرجة الأولى ، ينتج عن ربط كل من المستقبلات المنشطة والمثبطة إشارة سلبية صافية ، ولا يوجد تنشيط لبرامج إفراز السيتوكين أو السامة للخلايا في NK.

كيف يعمل مثبط وتنشيط KIR على الخلايا القاتلة الطبيعية.

تحتوي مستقبلات KIR إما على 2 أو 3 مجالات غلوبولين مناعي (2D أو 3D) وذيل طويل (L) حشوي يحتوي على أشكال ITIM أو ذيل حشوي قصير (S) ومجال غشاء مشحون إيجابيًا يتفاعل مع جزيء محول DAP-12 المحتوي على ITAM . عندما تربط KIRs المثبطة رابط HLA الخاص بهم ، فإن عائلة src kinases فسفوريلات ITIM ، مما يسمح بربط التيروزين الفوسفاتيز SHP-1 (وربما SHP-2) من خلال مجال SH2 الخاص به. SHP-1 قادر على إزالة الفسفرة من أهداف متعددة في مسار تنشيط ITAM ، وبالتالي التوسط في إشاراته السلبية. في المقابل ، عند تنشيط KIRs مرتبط ، تقوم عائلة src kinases بفوسفوريلات جزيء المحول DAP-12 المحتوي على ITAM والذي بدوره يرتبط وينشط كينازات التيروزين لعائلة Syk التي تؤدي إلى سلسلة التنشيط النهائية. نظرًا لأن KIRs المثبطة لها تقارب أعلى مع روابط MHC من الدرجة الأولى ، ينتج عن ربط كل من المستقبلات المنشطة والمثبطة إشارة سلبية صافية ، ولا يوجد تنشيط لبرامج إفراز السيتوكين أو السامة للخلايا في NK.

تشتمل عائلة KIR لـ NKR ، الموجودة على الكروموسوم 19p13.4،45،46 ، على 12 عضوًا وعددًا من المتغيرات الأليلية ، منها 6 مستقبلات مثبطة و 6 نشطة. هذه هي مستقبلات أحادية (سلسلة واحدة) ذات نطاقات 2 (KIR2D) أو 3 نطاقات شبيهة بالجلوبيولين المناعي (KIR3D) ، والتي يمكن تقسيمها بشكل إضافي إلى تلك ذات ذيول السيتوبلازم الطويلة (L) (KIR2DL و KIR3DL) وذيل السيتوبلازم القصير (S) (KIR2DS) و KIR3DS) (الشكل 2). تولد KIRs ذات الذيل الطويل إشارة مثبطة ، بينما تولد KIRs ذات الذيل القصير إشارة تنشيط. تنتج الإشارة المثبطة من وجود عوامل تثبيط التيروزين المستندة إلى مستقبلات المناعة (ITIMs) في المجالات السيتوبلازمية لمستقبلات الذيل الطويل. تدين مستقبلات الذيل القصير بإشاراتها التنشيطية لارتباطها ببروتينات المحول التي تحمل عناصر تنشيطية قائمة على التيروزين (ITAMs) (الشكل 2). في حين أن KIRs محددة لعدد من جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير ، فإن HLA-C هو النمط النظري السائد من الفئة الأولى المتضمن في التنظيم المثبط والتنشيط لخلايا NK البشرية لتوفير الحماية من تحلل الخلايا المستهدفة وإنتاج السيتوكين أو تحريضهما. لأغراض مناقشتنا ، سنركز على التعرف على KIR لروابط HLA-C class I. يمكن العثور على قائمة حالية لـ KIRs المعروفة وروابطها المعروفة في الجدول 1.

مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية المثبطة للإنسان

مستقبل. خصوصية يجند.
KIR
KIR2DL1 (CD158a) المجموعة 2 HLA-C Asn77Lys80 (w2 ، w4 ، w5 ، w6 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL2 (CD158b) المجموعة 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1 ، w3 ، w7 ، w8 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL3 (CD158b) المجموعة 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1 ، w3 ، w7 ، w8 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL5 مجهول
KIR3DL1 HLA-Bw4
KIR3DL2 HLA-A3 ، -A11
KIR3DL7 مجهول
مستقبلات الليكتين من النوع C
CD94 / NKG2A / B * HLA-E (محملة بـ HLA-A ، -B ، -C ، -G الببتيدات الرائدة)
النصوص الشبيهة بالجلوبيولين المناعي
ILT-2 (LIR-1) مجهول
آحرون
P75 / AIRM غير معروف (يعتمد على حمض السياليك)
IRp60 مجهول
LAIR-1 Ep-CAM
مستقبلات. خصوصية يجند.
KIR
KIR2DL1 (CD158a) المجموعة 2 HLA-C Asn77Lys80 (w2 ، w4 ، w5 ، w6 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL2 (CD158b) المجموعة 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1 ، w3 ، w7 ، w8 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL3 (CD158b) المجموعة 1 HLA-C Ser77Asn80 (w1 ، w3 ، w7 ، w8 ، والأليلات ذات الصلة)
KIR2DL5 مجهول
KIR3DL1 HLA-Bw4
KIR3DL2 HLA-A3 ، -A11
KIR3DL7 مجهول
مستقبلات الليكتين من النوع C
CD94 / NKG2A / B * HLA-E (محملة بـ HLA-A ، -B ، -C ، -G الببتيدات الرائدة)
النصوص الشبيهة بالجلوبيولين المناعي
ILT-2 (LIR-1) مجهول
آحرون
P75 / AIRM غير معروف (يعتمد على حمض السياليك)
IRp60 مجهول
LAIR-1 Ep-CAM

Asn ، asparagine Lys ، ليسين Ser ، سيرين LAIR ، مستقبلات تشبه الغلوبولين المناعي المرتبط بالكريات البيض Ep-CAM ، جزيء التصاق الخلايا الظهارية.

NKG2A و NKG2B عبارة عن نصوص لصق.

يتعرف KIR الفردي على المحددات المشتركة بين أعضاء مجموعة أليلات HLA-C. يتم تحديد مجموعتين من أنماط HLA-C وفقًا لبقايا الأحماض الأمينية الموجودة في الموضعين 77 و 80 في الحلزون α1 لجزيء HLA-C. تحتوي أليلات المجموعة 1 HLA-C على Ser77 و Asn80 وتتضمن HLA-Cw1 و -Cw3 و -Cw7 و -Cw8. يتعرف المثبطان KIR2DL2 و KIR2DL3 NKR على المجموعة 1 أليلات HLA-C (الجدول 1). بطبيعة الحال ، فإن تنشيط KIR2DS2 و KIR2DS3 يحمل نفس المجالات خارج الخلية مثل نظرائهم المثبطة ، وبالتالي ، يتعرف أيضًا على أليلات المجموعة 1 HLA-C. تحتوي كل من أليلات المجموعة 2 HLA-C على Asn77 و Lys80 في الحلزون α1 وتشمل تلك الخاصة بـ HLA-Cw2 و -Cw4 و -Cw5 و -Cw6. يتعرف المثبط KIR2DL1 وتنشيط KIR2DS1 NKR على أليلات المجموعة 2 HLA-C. بشكل عام ، يبدو أن KIRs المثبطة لها تقارب أو جاذبية أكبر للمجموعة المقابلة من أليلات HLA-C مما تفعله KIRs المنشط. ممنوعين من القتل.

الأهم من ذلك ، أن عدد ودور KIRs المثبطة في بيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية لا يزالان يتطوران .48 تم إدراج عدد قليل من KIRs المثبطة الإضافية في الجدول 1 مع الروابط الخاصة بكل منها ، عند معرفة ذلك. يبدو من الواضح أن KIRs المثبط المقابل للعديد من أليلات HLA-A و HLA-B غير موجودة ، مما يشير إلى أن ذخيرة KIR ليست شاملة لجميع أنماط الفئة 1 الكلاسيكية البشرية. الصنف I allele HLA-G.50،51 HLA-G هو جزيء يعرض تعددًا محدودًا من الأشكال ، وتعبيرها له توزيع فريد للأنسجة على الأرومة الغاذية الجنينية الزائدة التي تغزو ساق الأم أثناء الحمل .52 على عكس KIRs الأخرى تم توزيع KIR2DL4 نسليًا ، ويُعتقد أنه يتم التعبير عنه بواسطة جميع خلايا NK ، 51،53 على الرغم من أن إحدى الدراسات وجدت أن خلايا NK المتساقطة فقط (وكلها CD56 ساطعة) تعبر عن هذا المستقبل وأن خلايا الدم المحيطي NK لم تعبر عن KIR2DL4.54 على الرغم من تم تصنيفها في البداية كمستقبل مثبط بسبب وجود ITIM في مجالها السيتوبلازمي ، تشير الدلائل الحديثة إلى أن ربط KIR2DL4 على الخلايا القاتلة الطبيعية المسترخية يؤدي إلى التنشيط مع t الخاصية الفريدة للحث على إنتاج IFN-بدون نشاط تحليلي. 55 يبدو أن هذه العملية تعتمد على مجال عبر الغشاء سليم وليس ITIM.55 الوظيفة الدقيقة لهذا المستقبل غير واضحة ، على الرغم من التكهن بأنه قد يتوسط التسامح مع الجنين النصفي الخيفي ، أو ربما تكون الأوعية الدموية في موقع الزرع من خلال إفراز IFN-.

تنتمي مجموعة أخرى من المستقبلات المثبطة إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة ويتم تمثيلها في النصوص الشبيهة بالجلوبيولين المناعي (ILTs) ، والتي يشار إليها أيضًا باسم المستقبلات الشبيهة بالجلوبيولين المناعي (LIRs). المنطقة ترميز KIR. يتم التعبير عن مستقبلات ILT بشكل أساسي في الخلايا النخاعية ، والخلايا التغصنية ، والخلايا البائية .57 يتم التعبير عن ILT-2 (LIR-1) أيضًا على خلايا NK ويتفاعل مباشرة مع مجموعة واسعة من جزيئات HLA من الفئة I ، بما في ذلك HLA-G.57 -59


الخلايا القاتلة الطبيعية

تعمل الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل مشابه للخلايا التائية السامة للخلايا ، ولكنها ليست خلايا تي. على عكس الخلايا التائية ، فإن استجابة الخلية القاتلة الطبيعية لمولد الضد غير محددة. لا تحتوي على مستقبلات الخلايا التائية أو تحفز إنتاج الأجسام المضادة ، لكنها قادرة على تمييز الخلايا المصابة أو السرطانية عن الخلايا الطبيعية. تنتقل الخلايا القاتلة الطبيعية عبر الجسم ويمكن أن تلتصق بأي خلية تتلامس معها. تتفاعل المستقبلات الموجودة على سطح الخلية القاتلة الطبيعية مع البروتينات الموجودة في الخلية المأسورة. إذا أطلقت إحدى الخلايا المزيد من المستقبلات النشطة للخلية القاتلة الطبيعية ، فسيتم تشغيل آلية القتل. إذا أطلقت الخلية المزيد من مستقبلات المثبط ، فستحددها الخلية القاتلة الطبيعية على أنها طبيعية وتترك الخلية بمفردها. تحتوي الخلايا القاتلة الطبيعية على حبيبات تحتوي على مواد كيميائية بداخلها ، والتي ، عند إطلاقها ، تكسر غشاء الخلية للخلايا المريضة أو الورمية. يؤدي هذا في النهاية إلى انفجار الخلية المستهدفة. يمكن أن تحفز الخلايا القاتلة الطبيعية أيضًا الخلايا المصابة على الخضوع لموت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج).


بيولوجيا الخلية القاتلة الطبيعيةالمناعة الطبيعية بوساطة الخلايا القاتلة لمسببات الأمراض والسرطان

تم التعرف على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) في السبعينيات بناءً على قدرتها على قتل بعض الخلايا السرطانية تلقائيًا ، دون تحصين متعمد. كشفت الدراسات اللاحقة دورها في السيطرة على بعض أنواع العدوى الفيروسية وقدرتها على رفض ترقيع نخاع العظم الخيفي. قدرة الخلايا القاتلة الطبيعية على التمييز. قراءة المزيد من الخلايا الطبيعية السليمة من الخلايا المحولة أو المصابة بالعدوى الممرضة يتم التوسط فيها من خلال ذخيرة متطورة من المستقبلات المثبطة والمنشطة للروابط المتشابهة على الخلايا المستهدفة المحتملة ، جنبًا إلى جنب مع مستقبلات الإنترفيرون والسيتوكينات التي يمكنها الشعور بالبيئة المحلية وتغيير التنشيط حالة الخلايا القاتلة الطبيعية في ظروف التهابية.

في الآونة الأخيرة ، تم تعلم الكثير عن التمايز بين خلايا NK البشرية والفأرية وتخصصها في مجموعات فرعية ذات وظائف مستجيبة مميزة. بالإضافة إلى ذلك ، كيف تؤثر التفاعلات مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) للمضيف على تطور الخلايا القاتلة الطبيعية ، وربما تعدل استجابتها للعدوى ، والسرطان ، وأمراض المناعة الذاتية هو مجال سريع التطور. الهدف من سلسلة المحاضرات هذه هو تقديم "أحدث مراجعة" لبيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية في نظام نموذج الإنسان والفأر وإبراز المناطق التي يمكن فيها التلاعب بالخلايا القاتلة الطبيعية للتطبيقات العلاجية في الأمراض المعدية والسرطان ، أو الزرع.


يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية المهندسة القضاء على الخلايا الجذعية للورم الأرومي الدبقي

هيوستن؟ وجدت الأبحاث قبل السريرية من مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس أنه على الرغم من إمكانية استهداف الخلايا الجذعية للورم الأرومي الدبقي (GSCs) بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، إلا أنها قادرة على تفادي الهجوم المناعي عن طريق إطلاق بروتين الإشارة TFG - & # 946 ، والذي يمنع نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية. ومع ذلك ، فإن حذف مستقبلات TFG - & # 946 في الخلايا القاتلة الطبيعية جعلها مقاومة لهذا الكبت المناعي ومكّن نشاطها المضاد للورم.

النتائج المنشورة اليوم في مجلة التحقيقات السريرية، يقترح أن هندسة الخلايا القاتلة الطبيعية لمقاومة قمع المناعة قد يكون مسارًا ممكنًا نحو استخدام العلاجات المناعية القائمة على الخلايا القاتلة الطبيعية لعلاج الورم الأرومي الدبقي.

قالت كاتي ريزفاني ، كبيرة الباحثين ، أستاذة زرع الخلايا الجذعية والعلاج الخلوي: "هناك اهتمام كبير باستخدام العلاج المناعي لتحسين العلاجات للمرضى المصابين بالورم الأرومي الدبقي ، ولكن كان هناك نجاح محدود حتى الآن". "لقد تمكنا من التغلب على البيئة المثبطة للمناعة في الدماغ عن طريق الهندسة الوراثية لخلايا NK ، والتي تمكنت بعد ذلك من القضاء على الخلايا الجذعية السرطانية المجددة للورم. وقد شجعتنا هذه النتائج المبكرة ونأمل في تطبيق استراتيجيات مماثلة لاستكشاف علاجات الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل إضافي أنواع الأورام الصلبة ".

الورم الأرومي الدبقي هو الشكل الأكثر شيوعًا وخطورة من أورام الدماغ الأولية لدى البالغين. العلاجات الحالية فعالة فقط لفترة قصيرة ، مع تكرار مدفوعة إلى حد كبير من قبل مجموعات صغيرة من الخلايا الجذعية السرطانية المقاومة للعلاج. لذلك ، من الضروري تطوير علاجات جديدة يمكنها استهداف سلاسل الإمداد العالمية بشكل فعال.

أوضح ريزفاني أن البيانات المنشورة تشير إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية قد تكون قادرة على استهداف GCS ، ولكن لم يكن من الواضح ما إذا كانت الخلايا الجذعية ستكون بالفعل عرضة لقتل الخلايا القاتلة الطبيعية. لذلك ، صمم فريقها الدراسة لتقييم مدى فعالية الخلايا القاتلة الطبيعية ضد الخلايا الجذعية السرطانية.

عملت ريزفاني وفريقها البحثي على تطوير الخلايا القاتلة الطبيعية كعلاج للسرطان بدعم من برنامج إم دي أندرسون Moon Shots ، وهو جهد تعاوني لتطوير الاكتشافات العلمية بسرعة إلى تطورات سريرية ذات مغزى تنقذ حياة المرضى. تم دعم العمل الحالي من خلال منصة العلاج بالخلايا بالتبني و Glioblastoma Moon Shot & reg ، بالتعاون مع فريدريك لانج ، دكتوراه في الطب ، رئيس قسم جراحة الأعصاب ، وإيمي هايمبرغر ، دكتوراه في الطب ، الآن في كلية الطب بجامعة نورث وسترن فاينبرغ.

أكد الباحثون في البداية أن الخلايا القاتلة الطبيعية يمكن أن تستهدف الخلايا الجذعية السرطانية في المختبر. تمكنت الخلايا القاتلة الطبيعية غير المعدلة من متبرعين أصحاء من القضاء على الخلايا الجذعية السرطانية المشتقة من المريض ، في حين أن خلايا الدماغ الطبيعية ، التي تسمى الخلايا النجمية ، لم تتأثر.

لاستكشاف ما إذا كانت الخلايا القاتلة الطبيعية قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي لاختراق أورام الدماغ ، فحص الفريق عينات الورم التي تمت إزالتها أثناء الجراحة. احتوت عينات الورم الأرومي الدبقي على أعداد كبيرة من خلايا NK (TI-NK) التي تتسلل إلى الورم. ومع ذلك ، لم تكن خلايا TI-NK المعزولة قادرة على قتل GCSs في المختبر ، مما يشير إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية قد تم تثبيتها في الدماغ.

قام الباحثون بعد ذلك بتحديد ملامح خلايا TI-NK لدراسة مستوى نشاطها باستخدام علامات البروتين وتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية. عرضت خلايا TI-NK إشارات للاستجابات المثبطة وقمع المناعة بالنسبة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية المعزولة من دم المتبرعين الأصحاء.

كشف التحليل أحادي الخلية أيضًا عن تنشيط مسار إشارات TGF - & # 946 في خلايا TI-NK ، وتحديد ذلك كآلية محتملة لقمع المناعة. في الواقع ، منع إشارات TGF - & # 946 بمثبطات مختلفة منع GSCs من تنشيط هذا المسار في الخلايا القاتلة الطبيعية وقمع نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية.

استمرت الدراسة لتوضيح أن GSCs تنتج TGF - & # 946 استجابة للتلامس المباشر بين الخلايا الخلوية مع الخلايا القاتلة الطبيعية ، وهي عملية تنظمها بروتينات إنتيجرين & # 945 & # 957. يعمل TGF - & # 946 الصادر عن GSCs على تنشيط مستقبله المقابل على خلايا NK ، TGFBR2 ، لمنع نشاطها المضاد للورم.

باستخدام نموذج في الجسم الحي لـ GSCs المستمدة من المريض ، أظهر الباحثون أن الجمع بين الخلايا NK المشتقة من المتبرعين ، أو الخيفي ، مع مثبطات تستهدف إما & # 945 & # 957 إنتغرينات أو TGF - & # 946 مستقبلات تحسن السيطرة على الورم بالنسبة إلى الضوابط غير المعالجة.

كانت النتائج الأكثر إثارة للإعجاب هي استخدام خلايا NK الخيفية مع إزالة TGFBR2 وراثيًا. أدى العلاج باستخدام خلايا NK المعدلة جينيًا إلى تحسن كبير في البقاء على قيد الحياة بشكل عام مقارنةً بالضوابط غير المعالجة أو العلاج بخلايا NK غير المعدلة.

وقال ريزفاني: "تدعم هذه النتائج نهجًا اندماجيًا للعلاج المناعي المستند إلى الخلايا القاتلة الطبيعية جنبًا إلى جنب مع تعطيل محور إشارات TGF - & # 946 للتغلب على الدفاعات المناعية لـ GSCs في الدماغ". "بناءً على هذه النتائج ، نعمل على إطلاق تجربة سريرية لتقييم هذا النهج التجريبي كعلاج جديد للورم الأرومي الدبقي."

بالإضافة إلى برنامج Moon Shots ، تم دعم هذا البحث من قبل آن وكلارنس كازالوت جونيور ومؤسسة الدكتور مارني روز والبرنامج المتخصص للتميز البحثي (SPORE) في سرطان الدماغ (P50CA127001) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH) ) (CA016672 CA120813 P30CA16672). يمكن العثور على قائمة كاملة بالمؤلفين المتعاونين وإفصاحاتهم مع الورقة هنا.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


شاهد الفيديو: خلايا الجهاز المناعي وهي تهاجم جسما طفيليا (أغسطس 2022).