معلومة

ما هي العوامل التي يجب أن تؤخذ في الاعتبار للحفاظ على مناعة مستضد البيض؟

ما هي العوامل التي يجب أن تؤخذ في الاعتبار للحفاظ على مناعة مستضد البيض؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ما هي العوامل التي يجب أن تؤخذ في الاعتبار للحفاظ على مناعة مستضد البيض؟

إذا كان الألبومين البيضاوي متجمعًا ، فهل يمكننا حقنه لتحريض الاستجابة المناعية؟


كثيرًا ما يستخدم الألبومين البيضاوي في علم المناعة للحث على الاستجابة المناعية (راجع بعض المنشورات حول الفئران والألبومين البيضاوي هنا. عادةً ما تقوم بحقنه مع مواد مساعدة لتعزيز التفاعل. والعوامل التي يجب أن تؤخذ في الاعتبار للحفاظ عليها هي نفسها بالنسبة إلى المستضدات الأخرى ، لذلك يجب زيادة هذا "التطعيم" من وقت لآخر.


الأساليب العلاجية الخاصة بالمستضد للمناعة الذاتية

تتمثل الوظيفة الرئيسية لجهاز المناعة في الصحة في حماية العائل من العدوى بالميكروبات والطفيليات. نظرًا لأن الاستجابات المناعية لغير الذات تحمل خطر إطلاق مناعة عرضية ضد الذات ، فقد منح التطور جهاز المناعة بآليات مركزية ومحيطية للتسامح ، بما في ذلك الخلايا التائية التنظيمية والخلايا البائية التنظيمية. على الرغم من أن العقدين الماضيين قد شهدوا ترجمة سريرية ناجحة لمجموعة كاملة من العلاجات الجديدة لعلاج الالتهاب المزمن ، إلا أن تطوير الأساليب القائمة على المستضدات القادرة على منع التهاب المناعة الذاتية بشكل انتقائي دون الإضرار بالمناعة الطبيعية ظل بعيد المنال. تطورت الأساليب السابقة الخاصة بالمستضدات الذاتية التي تستخدم الببتيدات أو المستضدات الكاملة إلى استراتيجيات تسعى إلى إيصال هذه الجزيئات بشكل تفضيلي إلى الخلايا التائية ذاتية التفاعل إما بشكل غير مباشر ، عبر الخلايا العارضة للمستضد ، أو بشكل مباشر ، عبر جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية ، بطرق تهدف إلى تعزيز الحذف النسيجي. و / أو تنظيم المناعة. لا تزال خصوصية المرض ، والأسس الآلية ، وقابلية التطوير ، وإمكانية الترجمة للعديد من هذه الاستراتيجيات غير واضحة.


مقدمة

أظهر التقدم في بيولوجيا الأورام خلال القرن الماضي التفاعل الوثيق بين جهاز المناعة والخلايا السليمة والخبيثة. أرست هذه الأفكار الأساس لمفهوم المراقبة المناعية: قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا المحولة والقضاء عليها. في المقابل ، يصف التنبيه المناعي التفاعل المتبادل وتشكيل الجهاز المناعي والخلايا السرطانية ، والتي تبلغ ذروتها في نهاية المطاف في تطور السرطان وتقدمه 1،2. تعد مقاومة الهجوم المناعي ووجود التهاب البروتومور من السمات المميزة الرئيسية للسرطان 3. تسليط الضوء على أهميتها ، يمكن للبيئة المناعية في موقع السرطان عند العرض (السياق المناعي) تحديد نتائج مرضى سرطان القولون والمستقيم 4،5.

تتوسط السيتوكينات في التفاعلات الرئيسية بين الخلايا المناعية وغير المناعية في البيئة المكروية للورم (TME). لقد تم مؤخرًا إثبات كيف أن TME في ، على سبيل المثال ، سرطان الغدة الرئوية يسمح للخلايا الخبيثة بالتطور بشكل مشترك مع الاستجابات المناعية 6. من بين السيتوكينات ، العديد من الإنترلوكينات لها أهمية خاصة في تطور السرطان وتطوره. إن العديد من المصادر الخلوية والمستقبلات ومسارات الإشارات وحتى الاعتماد على الجرعة تحدد الدور متعدد الاتجاهات للإنترلوكينات في السرطان. على هذا المنوال ، يمكن أن يكون عمل الإنترلوكين خاصًا بالخلايا ويمتد إلى بدء السرطان وتطور الورم والتحكم في الورم 7.

إن تحديد الآليات الدقيقة للتحكم المناعي للورم والتهرب منه مكّن من تطوير علاجات جديدة ومخصصة وفعالة للغاية. كانت الإمكانات العلاجية للإنترلوكينات موضع اهتمام في كل من أبحاث السرطان الأساسية والمتعددة في السنوات الأخيرة. يسلط العدد المتزايد من التجارب السريرية الجارية حاليًا الضوء على قيمتها كعامل علاجي وهدف. تم اختبار السيتوكينات في التجارب السريرية كعوامل علاجية فردية بمعدلات نجاح محدودة (تمت مراجعتها على نطاق واسع في 8) وتخضع الآن لإحياء في مجموعات مع البيولوجيا التركيبية والجينات والعلاجات الخلوية. في معظم الحالات ، يعتمد تصنيف السيتوكينات على التماثل البنيوي أو المستقبلات والقرب الجيني ولكن ليس بالضرورة على دورها البيولوجي في السرطان ، وهذا هو الغرض من العمل الحالي 9. في هذه المراجعة ، ستتم مناقشة الإنترلوكينات على أساس دورها البيولوجي في السرطان بدلاً من عضوية الأسرة. يتم عرض مزيد من المعلومات حول تصنيف السيتوكين في الجدول 1.

ستغطي هذه المراجعة المعالم البارزة لأحدث الاكتشافات للآليات المرتبطة بالإنترلوكين في السرطان ، جنبًا إلى جنب مع تطبيقها في الممارسة السريرية. نحن نقدم نظرة عامة حالية على التجارب السريرية والعوامل العلاجية المعتمدة حديثًا والمفاهيم قبل السريرية المتطورة. على الرغم من أن هذه المراجعة تركز على السرطان ، نظرًا لأن العديد من نفس المبادئ تنطبق على مجموعة من الأمراض الأخرى ، فقد تكون مفيدة للقراء في مجموعة واسعة من التخصصات.


مراجع

Swinney، D.C & amp Anthony، J. كيف تم اكتشاف الأدوية الجديدة؟ القس الطبيعة. اكتشاف المخدرات. 10, 507–519 (2011).

Leader ، B. ، Baca ، Q. J. & amp Golan ، D.E. علاجات البروتين: ملخص وتصنيف دوائي. القس الطبيعة. اكتشاف المخدرات. 7, 21–39 (2008).

Hansel، T. T.، Kropshofer، H.، Singer، T.، Mitchell، J.A & amp George، A.J. السلامة والآثار الجانبية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة. القس الطبيعة. اكتشاف المخدرات. 9, 325–338 (2010). هذه مناقشة شاملة للتفاعلات الضائرة المرتبطة بـ mAbs ، بما في ذلك mAbs المعدلة للمناعة.

سورنسن ، ب.س وآخرون. التقسيم الطبقي لخطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي في المرضى الذين عولجوا باستخدام ناتاليزوماب. متعدد. سكلر. 18, 143–152 (2012). تستعرض هذه المقالة عوامل الخطر لـ PML في المرضى الذين يتلقون علاج natalizumab وتناقش أهمية التقسيم الطبقي للمريض بناءً على المخاطر.

بلومجرين ، جي وآخرون. خطر الإصابة باعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي المرتبط بالناتاليزوماب. إنجل. جيه ميد. 366, 1870–1880 (2012).

بونغارتز ، ت. وآخرون. العلاج بالأجسام المضادة لعامل نخر الورم في التهاب المفاصل الروماتويدي وخطر العدوى الخطيرة والأورام الخبيثة: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتأثيرات الضارة النادرة في التجارب المعشاة ذات الشواهد. جاما 295, 2275–2285 (2006).

بونغارتز ، ت. وآخرون. علاج Etanercept في التهاب المفاصل الروماتويدي وخطر الإصابة بالأورام الخبيثة: مراجعة منهجية وتحليل تلوي لبيانات المريض الفردية للتجارب المعشاة ذات الشواهد. آن. الرومات. ديس. 68, 1177–1183 (2009).

الادارة الامريكية للطعام والمخدرات. حاصرات عامل نخر الورم (TNF) ، الآزوثيوبرين و / أو ميركابتوبورين: تحديث لتقارير سرطان الغدد الليمفاوية التائية الكبدية الطحالية لدى المراهقين والشباب. موقع FDA [على الإنترنت] ، (2011).

دوماش ، إي دي وآخرون. خطر العدوى والأورام الخبيثة بمضادات عامل نخر الورم لدى البالغين المصابين بمرض الصدفية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد. جيه. أكاد. ديرماتول. 64, 1035–1050 (2011). المراجع 8 و 9 عبارة عن مراجعات منهجية تعدد حالات التفاعلات الضائرة ، خاصة العدوى والأورام الخبيثة ، المرتبطة بالبيولوجيا المعدلة للمناعة المستخدمة في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض الصدفية.

بيوكلمان ، ت. وآخرون. معدلات الورم الخبيث المصاحب لالتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب وعلاجه. التهاب المفاصل الرومات. 64, 1263–1271 (2012).

Le Blay، P.، Mouterde، G.، Barnetche، T.، Morel، J. & amp Combe، B. محاكمات. J. روماتول. 39, 712–715 (2012).

Grivennikov ، S. I. ، Greten ، F. R. & amp Karin ، M. Immunity ، التهاب ، وسرطان. زنزانة 140, 883–899 (2010).

Dias، C. & amp Isenberg، D. A. قابلية المرضى المصابين بأمراض الروماتيزم للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية B-cell non-Hodgkin lymphoma. القس الطبيعة. Rheumatol. 7, 360–368 (2011).

غرينيو ، ج. وآخرون. تحليل ملف أمان متكامل لـ belatacept في متلقي زراعة الكلى. الزرع 90, 1521–1527 (2010).

Arora، S.، Tangirala، B.، Osadchuk، L. & amp Sureshkumar، K.K.Belatacept: عامل بيولوجي جديد لتثبيط المناعة في زراعة الكلى. رأي الخبراء. بيول. هناك. 12, 965–979 (2012).

ووكر ، إم آر ، ماكروبولوس ، دي إيه ، أتشوثاناندام ، آر ، فان آرسديل ، إس آند بوغلسكي ، بي.ج.تطوير مقايسة دم بشرية كاملة للتنبؤ بإطلاق السيتوكين على غرار مناهضات CD28 الفائقة باستخدام السيتوكينات المتعددة والتحليل الهرمي العنقودي. كثافة العمليات إمونوفارماكول. 11, 1697–1705 (2011).

بونس ، ر. العواقب الوخيمة لتحفيز المناعة. J. Immunotoxicol. 5, 33–41 (2008).

Suntharalingam ، G. et al. عاصفة السيتوكين في المرحلة الأولى من تجربة الجسم المضاد أحادي النسيلة TGN1412 المضاد لـ CD28. إنجل. جيه ميد. 355, 1018–1028 (2006). تصف هذه الورقة CRS الناجم عن TGN1412 الحيوي المناعي.

Abramowicz، D.، Crusiaux، A. & amp Goldman، M. صدمة الحساسية بعد إعادة المعالجة باستخدام الجسم المضاد أحادي النسيلة OKT3. إنجل. جيه ميد. 327, 736 (1992).

بودوين ، ف. وآخرون. صدمة الحساسية الناتجة عن التحسس من الغلوبولين المناعي E بعد إعادة المعالجة باستخدام باسيليكسيماب المضاد أحادي النسيلة المضاد للإنترلوكين -2. الزرع 76, 459–463 (2003).

Chirmule، N.، Jawa، V. & amp Meibohm، B. المناعة للبروتينات العلاجية: التأثير على PK / PD والفعالية. AAPS J. 14, 296–302 (2012).

بونس ، ر. وآخرون. استمناع العلاجات المشتقة بيولوجيًا: تقييم وتفسير دراسات السلامة غير السريرية. ريجول. توكسيكول. فارماكول. 54, 164–182 (2009).

Bendtzen ، K. et al. المراقبة الفردية للتوافر الحيوي للأدوية والمناعة في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين عولجوا بمثبط عامل نخر الورم ألفا إينفليكسيماب. التهاب المفاصل الرومات. 54, 3782–3789 (2006).

بارتيلدس ، جي إم وآخرون. ارتباط سلبي مفاجئ بين تباين النمط IgG1 وتشكيل مضاد adalimumab: دراسة أترابية. Res التهاب المفاصل. هناك. 12، R221 (2010).

بارتيلدس ، جي إم وآخرون. ترتبط الأجسام المضادة للأداليموماب في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي بتعدد الأشكال الجينية للإنترلوكين -10. التهاب المفاصل الرومات. 60, 2541–2542 (2009).

الوكالة الأوروبية للأدوية. مبادئ توجيهية بشأن تقييم الاستمناع للبروتينات العلاجية المشتقة من التكنولوجيا الحيوية. موقع EMA [على الإنترنت] ، (2008).

الادارة الامريكية للطعام والمخدرات. إرشادات للصناعة: تطوير المقايسة لاختبار الاستمناع للبروتينات العلاجية. موقع FDA [على الإنترنت] ، (2009).

Dall'Acqua، W. F.، Kiener، P. A. & amp Wu، H. J. بيول. تشيم. 281, 23514–23524 (2006).

Oganesyan، V.، Gao، C.، Shirinian، L.، Wu، H. & amp Dall'Acqua، W. F. التوصيف الهيكلي لجزء Fc بشري مصمم هندسيًا لعدم وجود وظائف المستجيب. اكتا Crystallogr. د بيول. بلوريلوجر. 64, 700–704 (2008).

موسنر ، إي وآخرون. زيادة فعالية العلاج بالأجسام المضادة لـ CD20 من خلال هندسة نوع جديد من الأجسام المضادة لـ CD20 من النوع الثاني مع تعزيز السمية الخلوية للخلايا B المستجيبة المباشرة والمناعة. دم 115, 4393–4402 (2010).

ساليس ، ج وآخرون. نتائج دراسة المرحلة الأولى من النوع الثاني من الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ CD20 وحيدة النسيلة (GA101) في مرضى سرطان الغدد الليمفاوية B. دم 119, 5126–5132 (2012).

ديفيس ، جيه وآخرون. التعبير عن GnTIII في خط خلية إنتاج مؤتلف مضاد لـ CD20 CHO: يؤدي التعبير عن الأجسام المضادة مع الأشكال السكرية المتغيرة إلى زيادة ADCC من خلال تقارب أعلى لـ FCγRIII. التكنولوجيا الحيوية. بيونج. 74, 288–294 (2001).

Jefferis ، R. Glycosylation كإستراتيجية لتحسين العلاجات القائمة على الأجسام المضادة. القس الطبيعة. اكتشاف المخدرات. 8, 226–234 (2009).

Boyd، P. N.، Lines، A.C & amp Patel، A. K. تأثير إزالة حمض السياليك والجالاكتوز والكربوهيدرات الكلية على النشاط الوظيفي لـ Campath-1H. مول. إمونول. 32, 1311–1318 (1995).

سلافين ، آر جي وآخرون. عودة ظهور أعراض الربو بعد انسحاب أوماليزوماب يرتبط بشكل جيد بزيادة IgE وخفض تركيزات الحرائك الدوائية. كلين الحساسية. إمونول. 123، 107-113.e3 (2009).

كورين ، جيه وآخرون. علاج ليبريكيزوماب عند البالغين المصابين بالربو. إنجل. جيه ميد. 365, 1088–1098 (2011).

Sethu، S. et al. الاستمناع للبيولوجيا: الآليات والتنبؤ والحد. قوس. إمونول. هناك. إكسب. 60, 331–344 (2012).

تبريزي ، م. إيه وآخرون. استراتيجيات الترجمة لتطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة من الاكتشاف إلى العيادة. اكتشاف المخدرات. اليوم 14, 298–305 (2009).

تشابمان ، ك وآخرون. التطور قبل السريري للأجسام المضادة وحيدة النسيلة: اعتبارات لاستخدام الرئيسيات غير البشرية. مابس 1, 505–516 (2009).

هالي ، ب وآخرون. ورقة موقف STP: المبادئ التوجيهية لأفضل الممارسات للتقييم الروتيني لعلم الأمراض لجهاز المناعة. توكسيكول. باتول. 33, 404–407 (2005).

كوبر ، سي إف ، هارلمان ، جيه إتش ، ريختر-ريتشيلم ، إتش بي آند فوس ، جي جي مناهج الأنسجة المرضية للكشف عن التغيرات التي تدل على السمية المناعية. توكسيكول. باتول. 28, 454–466 (2000).

برينان ، إف آر وآخرون. تقييم السلامة والسمية المناعية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة المعدلة للمناعة. مابس 2, 233–255 (2010). هذا وصف وتحليل شامل للاستراتيجيات المختلفة المعتمدة لتقييم السلامة قبل السريرية للأحماض الدهنية الأساسية (mAbs) المعدلة للمناعة.

Plitnick ، ​​L.M & amp Herzyk ، D.J. استجابة الجسم المضاد المعتمد على T للهيموسيانين ثقب المفتاح في القوارض. طرق مول. بيول. 598, 159–171 (2010).

Hutto ، D.L. العدوى الانتهازية في الرئيسيات غير البشرية المعرضة للعلاجات الحيوية المعدلة للمناعة: اعتبارات وأمثلة حالة. J. Immunotoxicol. 7, 120–127 (2010).

Burleson ، F.G & amp Burleson ، G.R. فحوصات مقاومة المضيف بما في ذلك نماذج التحدي البكتيرية. طرق مول. بيول. 598, 97–108 (2010). تصف هذه الورقة العديد من نماذج مقاومة العائل المتاحة والتي يمكن اعتمادها للتقييم قبل السريري للعدوى أو خطر الإصابة بالأورام الخبيثة المرتبطة بالبيولوجيا المعدلة للمناعة.

واغار ، إي جيه وآخرون. تنظيم انصهار الخلايا البشرية وتطوير اضطرابات التكاثر اللمفاوي المرتبطة بـ EBV في الفئران Hu-PBL-scid. J. إمونول. 165, 518–527 (2000).

كواباتا ، ت. وآخرون. ملخص اجتماع مناقشة المائدة المستديرة: الرئيسيات غير البشرية لتقييم مخاطر الأورام اللمفاوية المرتبطة بـ EBV في البشر. J. Immunotoxicol. 9, 121–127 (2012).

كيرتون ، سي إم ، جليدون ، دي آر ، بانيش ، جي ، بيمبريدج ، جي بي آند أمبير كوني ، إل إيه. في المختبر مقايسات إطلاق السيتوكين: تقليل مخاطر الأحداث الضائرة في الإنسان. التحليل البيولوجي 3, 2657–2663 (2011).

معهد العلوم الصحية والبيئية (HESI). اللجنة الفنية HESI. علم السموم المناعية: 2011-2012 الأنشطة والإنجازات. HESI العالمية [على الإنترنت] ، (2012).

Dhir، V. et al. نموذج المحاكاة الحيوية التنبؤية لإطلاق السيتوكين الناجم عن TGN1412 والأجسام المضادة العلاجية الأخرى وحيدة النسيلة. J. Immunotoxicol. 9, 34–42 (2012).

فيدال ، جيه إم وآخرون. في المختبر مقايسات إطلاق السيتوكين للتنبؤ بمتلازمة إطلاق السيتوكين: الحالة الحالية للعلم. تقرير ورشة عمل الوكالة الأوروبية للأدوية. سيتوكين 51, 213–215 (2010).

Muller، P. Y.، Milton، M.، Lloyd، P.، Sims، J. & amp Brennan، F.R. الحد الأدنى لمستوى التأثير البيولوجي المتوقع (MABEL) لاختيار الجرعة البشرية الأولى في التجارب السريرية مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. بالعملة. رأي. التكنولوجيا الحيوية. 20, 722–729 (2009). هذه مناقشة مفصلة حول كيفية استخدام البيانات قبل السريرية على mAbs في اختيار جرعات FIH للتجارب السريرية.

Muller، P. Y. & amp Brennan، F.R. تقييم الأمان واختيار الجرعة للتجارب السريرية الأولى من نوعها على البشر باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعدلة للمناعة. كلين. فارماكول. هناك. 85, 247–258 (2009).

ميلتون ، إم إن ، وأمبير هورفاث ، سي. توكسيكول. باتول. 37, 363–371 (2009).

Inaba ، H. ، Martin ، W. ، De Groot ، A. S. ، Qin ، S. & amp De Groot ، L. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 91, 2286–2294 (2006).

خان ، أ.م وآخرون. نهج المعلوماتية الحيوية المنتظم لاختيار أهداف اللقاح القائمة على الحاتمة. زنزانة. إمونول. 244, 141–147 (2006).

De Groot، A. S. & amp Berzofsky، J. A. من الجينوم إلى اللقاح - أدوات المعلومات المناعية الجديدة لتصميم اللقاح. أساليب 34, 425–428 (2004).

De Groot، A. S. & amp Moise، L. التنبؤ بالمناعة للبروتينات العلاجية: أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا. بالعملة. رأي. اكتشاف المخدرات. ديفيل. 10, 332–340 (2007).

كورين ، إي وآخرون. التحقق السريري من "في السيليكو"التنبؤ باستمناع البروتين العلاجي البشري المؤتلف. كلين. إمونول. 124, 26–32 (2007).

De Groot، A. S. & amp Martin، W. الحد من المخاطر ، وتحسين النتائج: هندسة حيوية أقل علاجات بروتينية مناعية. كلين. إمونول. 131, 189–201 (2009).

المنزلاوي ، Y. ، Dobbs ، D. & amp Honavar ، V. التنبؤ بحلقات الخلية B الخطية باستخدام نوى السلسلة. جيه مول. الاعتراف. 21, 243–255 (2008).

Larsen، J. E.، Lund، O. & amp Nielsen، M. طريقة محسنة للتنبؤ بحلقات الخلايا B الخطية. الدقة المناعية. 2, 2 (2006).

Sollner ، J. et al. التحليل والتنبؤ بحلقات الخلايا البائية المستمرة الواقية على بروتينات الممرض. الدقة المناعية. 4, 1 (2008).

Kumar ، S. ، Mitchell ، M.A ، Rup ، B. & amp Singh ، S.K. العلاقة بين المناطق المعرضة للتجميع المحتملة والحلقات المناعية للخلايا التائية المرتبطة بـ HLA-DR: الآثار المترتبة على التصميم العقلاني للأجسام المضادة العلاجية الجديدة والمتابعة. J. فارم. علوم. 101, 2686–2701 (2012).

أغراوال ، ن.جيه وآخرون. التجميع في العلاجات الحيوية القائمة على البروتين: دراسات وأدوات حسابية لتحديد المناطق المعرضة للتجمع. J. فارم. علوم. 100, 5081–5095 (2011).

Barbosa، M.D، Vielmetter، J.، Chu، S.، Smith، D.D & amp Jacinto، J. الارتباط السريري بين النمط الفرداني من الفئة الثانية MHC و interferon-β (IFN-β) المناعية. كلين. إمونول. 118, 42–50 (2006).

Kropshofer ، H. & amp Singer ، T. نظرة عامة على الأدوات القائمة على الخلايا للتقييم قبل السريري لمناعة العلاجات الحيوية. J. Immunotoxicol. 3, 131–136 (2006).

Jaber، A. & amp Baker، M. تقييم مناعة تركيبات إنترفيرون بيتا -1 أ المختلفة باستخدام خارج الجسم الحي فحوصات الخلايا التائية. J. فارم. بيوميد. شرجي. 43, 1256–1261 (2007).

بيكر ، إم بي آند جونز ، تي د. تحديد المناعية وإزالتها في البروتينات العلاجية. بالعملة. رأي. اكتشاف المخدرات. ديفيل. 10, 219–227 (2007).

Baker، M. P.، Reynolds، H.M، Lumicisi، B. & amp Bryson، C.J. المناعية للعلاجات البروتينية: الأسباب الرئيسية والعواقب والتحديات. النفس 1, 314–322 (2010). تقدم هذه الورقة تحليلات مفصلة للمعدلات والأسباب والآليات المحتملة للمناعة التي تسببها البيولوجيا (بما في ذلك البيولوجيا المعدلة للمناعة) وكذلك أدوات للتنبؤ بهذا الاستمناع.

ديبيل ، إس وآخرون. تعد فحوصات ربط الببتيد وفئران درجة A المعدلة وراثيًا HLA II أدوات متسقة ومتكاملة لتحديد الببتيدات المقيدة HLA II. مصل 24, 2225–2229 (2006).

Pan، S.، Trejo، T.، Hansen، J.، Smart، M. & amp David، C. S.الفئران المعدلة وراثيًا HLA-DR4 (DRB1 * 0401) التي تعبر عن موقع ربط CD4 متغير: خصوصية وحجم استجابة الخلايا التائية المقيدة بـ DR4. J. إمونول. 161, 2925–2929 (1998).

باليروني ، إيه في وآخرون. مناعة الإنترفيرون: التقييم قبل السريري للإنترفيرون ألفا 2 أ. J. الانترفيرون سيتوكين Res. 17 (ملحق 1) ، 23-27 (1997).

هيرميلينج ، إس وآخرون. تعتمد استجابة الجسم المضاد للإنترفيرون البشري المتجمع α2b في الفئران البرية والمتحولة وراثيًا المقاومة للمناعة على نوع ومستوى التجميع. J. فارم. علوم. 95, 1084–1096 (2006).

إيشيكاوا ، إف وآخرون. تطوير الدم البشري الوظيفي والجهاز المناعي في الفئران NOD / SCID / IL2 سلسلة مستقبلات (خالية). دم 106, 1565–1573 (2005).

Pearson، T.، Greiner، D.L & amp Shultz، L.D إنشاء فئران "متوافقة مع البشر" لدراسة المناعة البشرية. بالعملة. بروتوك. إمونول. 1 مايو 2008 (دوى: 10.1002 / 0471142735.im1521s81).

King، M. et al. نموذج Hu-PBL جديد لدراسة النشاط اللافاعي للجزيرة البشرية استنادًا إلى الفئران NOD-scid التي تحمل طفرة مستهدفة في جين سلسلة مستقبلات IL-2. كلين. إمونول. 126, 303–314 (2008).

Brinks، V.، Jiskoot، W. & amp Schellekens، H. مناعة البروتينات العلاجية: استخدام النماذج الحيوانية. فارم. الدقة. 28, 2379–2385 (2011).

Kircik، L.H & amp Del Rosso، J. Q. العوامل المضادة لعامل نخر الورم لعلاج الصدفية. J. المخدرات ديرماتول. 8, 546–559 (2009).

المرابط ، م. ، الهاشم ، س ، هاريسون ، ج. آر ، وأمب بينيون ، د. بالعملة. أهداف المخدرات 11, 234–241 (2010).

باب ، ك. إيه وآخرون. سلامة الدواء على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من الصدفية المتوسطة إلى الشديدة: النتائج النهائية من خمس سنوات من المتابعة. Br. J. ديرماتول. 10 يناير 2013 (دوى: 10.1111 / bjd.12214).

Ray ، K. IBD: يظهر ustekinumab واعدًا في علاج مرض كرون الحراري. القس الطبيعة. Gastroenterol. هيباتول. 9, 690 (2012).

باريك ، أ. وآخرون. فيدوليزوماب لعلاج التهاب القولون التقرحي النشط: دراسة عشوائية محكومة بالجرعة من المرحلة الثانية. التهاب. ديس الأمعاء. 18, 1470–1479 (2012).

Haanstra ، K.G et al. إن استعداء α4β1 إنتجرين ، ولكن ليس α4β7 ، يمنع تسلل الكريات البيض للجهاز العصبي المركزي في التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي لقرد الريس. J. إمونول. 190, 1961–1973 (2013).

لي ، إس وآخرون. حركية الدواء وتحمل الجسم المضاد الخيمري المضاد لـ CD22 وحيدة النسيلة في الفأر البشري في المرضى الصينيين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين إيجابي CD22. مابس 4, 256–266 (2012).

Zhang، X. & amp Markovic-Plese، S. Interferon يثبط استجابة المناعة الذاتية بوساطة الخلايا Th17 في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد الانتكاس والهاجر. كلين. نيورول. جراحة الأعصاب. 112, 641–645 (2010).

وانج ، سي وآخرون. جزيئات الأدوية المناعية المعيارية الصغيرة (SMIPTM) الموجهة إلى مجمع TCR (CD3) تمنع تنشيط الخلايا التائية وتسبب الحد الأدنى من إطلاق السيتوكين في المختبر. J. إمونول. 184، الملخص 96.25 (2010).

بيكيت ، ت. وآخرون. جزيئات الأدوية المناعية المعيارية الصغيرة (SMIPTM) الموجهة إلى مجمع TCR تمنع الكسب غير المشروع الحاد مقابل المرض المضيف وتتسبب في الحد الأدنى من إطلاق السيتوكين في الجسم الحي. J. إمونول. 184، الملخص 145.30 (2010).

بيرج ، دي جيه وآخرون. الخواص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لـ TRU-015 ، وهو بروتين علاجي صغير معياري للبروتينات الدوائية المناعية الموجهة CD20 ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي: المرحلة الأولى ، دراسة سريرية مفتوحة التسمية ، دراسة إكلينيكية لتصعيد الجرعة. كلين. هناك. 30, 1806–1816 (2008).

Lee، S. & amp Ballow، M. الأجسام المضادة أحادية النسيلة وبروتينات الاندماج ومضاعفاتها: استهداف الخلايا البائية في أمراض المناعة الذاتية. كلين الحساسية. إمونول. 125, 814–820 (2010).

تاوارا ، ت. وآخرون. يلعب تنشيط المكمل دورًا رئيسيًا في سمية التسريب التي يسببها الجسم المضاد في القرود والجرذان. J. إمونول. 180, 2294–2298 (2008).

Nagorsen، D.، Kufer، P.، Baeuerle، P. A. & amp Bargou، R. Blinatumomab: منظور تاريخي. فارماكول. هناك. 136, 334–342 (2012).

Gupta، P.، Goldenberg، DM، Rossi، EA & amp Chang، CH مسارات تأشير متعددة ناتجة عن سداسي التكافؤ ، أحادي النوعية ، مضاد لـ CD20 ، سداسي التكافؤ ، ثنائي الخصوصية ، مضاد لـ CD20 / CD22 يرتبط بالسمية المحسنة للأورام اللمفاوية للخلايا B و اللوكيميا. دم 116, 3258–3267 (2010).

Qu ، Z. وآخرون. تمنع الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية المضادة لـ CD20 / 22 تكاثر سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية من خلال آلية عمل فريدة. دم 111, 2211–2219 (2008).

فورست ، د. إي. تطوير علاجات مثبطات عامل نخر الورم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. كلين. إكسب. روماتول. 28، S5 – S12 (2010).

جرينبيرج ، جى دى وآخرون. رابطة مضادات عامل نخر الورم والميثوتريكسات مع خطر حدوث نتائج معدية بما في ذلك العدوى الانتهازية في سجل CORRONA. آن. الرومات. ديس. 69, 380–386 (2010).

كولومبل ، ج. إف وآخرون. ملف الأمان الخاص بـ infliximab في المرضى الذين يعانون من مرض كرون: تجربة Mayo Clinic في 500 مريض. أمراض الجهاز الهضمي 126, 19–31 (2004).

زابانا ، واي وآخرون. ملف أمان Infliximab والتطبيق طويل الأمد في مرض التهاب الأمعاء: خبرة 9 سنوات في الممارسة السريرية. الغذاء. فارماكول. هناك. 31, 553–560 (2010).

لين ، إم إيه وآخرون. استخدام مضادات TNF-α وخطر الاستشفاء بسبب العدوى في مجموعة وطنية من المحاربين القدامى المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي. الطب (بالتيمور) 90, 139–145 (2011).

فافالي ، إي جي وآخرون. التهابات خطيرة أثناء العلاج بمضادات TNFα في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. الذخيرة الذاتية. القس. 8, 266–273 (2009).

سينغ ، جيه إيه وآخرون. الآثار الضارة للبيولوجيا: تحليل تلوي للشبكة ونظرة عامة على كوكرين. قاعدة بيانات كوكرين القس 16 فبراير 2011 (دوى: 10.1002 / 14651858.CD008794.pub2). هذه مراجعة منهجية تعدد حالات التفاعلات الضائرة ، خاصة العدوى والأورام الخبيثة ، المرتبطة بالبيولوجيا المعدلة للمناعة.

Schoels، M.، Aletaha، D.، Smolen، J. S. & amp Wong، J.B. الفعالية المقارنة وسلامة خيارات العلاج البيولوجي بعد فشل مثبط عامل نخر الورم ألفا في التهاب المفاصل الروماتويدي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي غير مباشر للزوج. آن. الرومات. ديس. 30 يناير 2012 (دوى: 10.1136 / annrheumdis-2011-200490).

كيرتس ، ج. آر. وأمب سينغ ، ج.أ.استخدام المستحضرات الدوائية الحيوية في التهاب المفاصل الروماتويدي: نماذج الرعاية الحالية والناشئة. كلين. هناك. 33, 679–707 (2011).

Grasland، A.، Sterpu، R.، Boussoukaya، S. & amp Mahe، I. التهاب الكبد المناعي الذاتي الناجم عن adalimumab مع التبديل الناجح إلى abatacept. يورو. J. كلين. فارماكول. 68, 895–898 (2012).

Germanidis ، G. ، Hytiroglou ، P. ، Zakalka ، M. & amp Settas ، L. إعادة تنشيط عدوى فيروس التهاب الكبد B الخفي ، بعد علاج التهاب المفاصل الروماتويدي المقاوم باستخدام abatacept. J. هيباتول. 56, 1420–1421 (2012).

لارسن ، سي ب وآخرون. تطوير عقلاني لـ LEA29Y (belatacept) ، وهو متغير عالي التقارب من CTLA4-Ig بخصائص قوية مثبطة للمناعة. أكون. J. زرع. 5, 443–453 (2005).

إيبينج ، جي ، فان دير فالك ، بي دي ، أمبير هندريكس ، ر. البكتيريا المستروحة الالتهاب الرئوي في امرأة حامل عولجت بأجسام مضادة لـ TNF-α لمرض كرون: تقرير حالة. التهاب القولون J. 4, 687–689 (2010).

الادارة الامريكية للطعام والمخدرات. اتصالات سلامة الأدوية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: تتضمن ملصقات الأدوية الخاصة بحاصرات عامل نخر الورم ألفا (TNFα) الآن تحذيرات بشأن الإصابة ببكتيريا الليجيونيلا والليستيريا. موقع FDA [على الإنترنت] ، (2011).

كيندلر ، دي إل وآخرون. آثار دينوسوماب على كثافة المعادن في العظام ودوران العظام لدى النساء بعد سن اليأس اللائي ينتقلن من علاج أليندرونات. J. بون مينر. الدقة. 25, 72–81 (2010).

كوهين ، س.ب. وآخرون. آثار علاج دينوسوماب على الأضرار الهيكلية ، وكثافة المعادن في العظام ، ودوران العظام في التهاب المفاصل الروماتويدي: تجربة إكلينيكية من المرحلة الثانية ، متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي. التهاب المفاصل الرومات. 58, 1299–1309 (2008).

Askling ، J. et al. زيادة مرتبطة بالوقت في خطر الاستشفاء مع الإصابة بالعدوى بين مرضى RA السويديين الذين عولجوا بمضادات TNF. آن. الرومات. ديس. 66, 1339–1344 (2007).

واتس ، ن.ب.وآخرون. العدوى في النساء بعد سن اليأس المصابات بهشاشة العظام تعامل مع دينوسوماب أو الدواء الوهمي: مصادفة أم ارتباط سببي؟ هشاشة العظام. كثافة العمليات 23, 327–337 (2012).

Isvy، A. et al. سلامة ريتوكسيماب في التهاب المفاصل الروماتويدي: دراسة مستقبلية طويلة المدى أحادية المركز لتركيزات جاماجلوبيولين والالتهابات. العمود الفقري العظمي المشترك 79, 365–369 (2012).

Popa، C.، Leandro، M. J.، Cambridge، G. & amp Edwards، J.C. تكرار نضوب الخلايا الليمفاوية B مع ريتوكسيماب في التهاب المفاصل الروماتويدي على مدى 7 سنوات. الروماتيزم 46, 626–630 (2007).

Emery، P. et al. فعالية وسلامة ريتوكسيماب في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي النشط على الرغم من العلاج بالميثوتريكسات: نتائج المرحلة IIB العشوائية ، مزدوجة التعمية ، العلاج الوهمي ، نطاق الجرعة. التهاب المفاصل الرومات. 54, 1390–1400 (2006).

كوهين ، س.ب. وآخرون. ريتوكسيماب Rituximab لالتهاب المفاصل الروماتويدي المقاوم للعلاج بعامل نخر الورم: نتائج تجربة متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، المرحلة الثالثة لتقييم الفعالية الأولية والسلامة في أربعة وعشرين أسبوعًا. التهاب المفاصل الرومات. 54, 2793–2806 (2006).

فليشمان ، آر إم وآخرون. Anakinra ، أحد مضادات مستقبلات الإنترلوكين -1 البشري المؤتلف (r-metHuIL-1ra) ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي: تجربة كبيرة ، دولية ، متعددة المراكز ، خاضعة للتحكم الوهمي. التهاب المفاصل الرومات. 48, 927–934 (2003).

فليشمان ، آر إم وآخرون. سلامة العلاج الممتد بأناكينارا في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. آن. الرومات. ديس. 65, 1006–1012 (2006).

Danilenko، D. M. & amp Wang، H. The yin and yang of immunomodulatory biology: تقييم التوازن الدقيق بين الفوائد والمخاطر. توكسيكول. باتول. 40, 272–287 (2012).

Boren ، E. J. ، Cheema ، G. S. ، Naguwa ، S. M. ، Ansari ، A. A. & amp Gershwin ، M.E. ظهور اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML) في الأمراض الروماتيزمية. J. الذاتي. 30, 90–98 (2008).

كارسون ، ك.ر.وآخرون. اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي المرتبط بالأجسام المضادة في المرضى الذين عولجوا باستخدام ريتوكسيماب ، ناتاليزوماب ، وإيفاليزوماب: مراجعة من مشروع البحث عن أحداث وتقارير الأدوية الضارة (RADAR). لانسيت أونكول. 10, 816–824 (2009).

من المحتمل أن تكون علاجات Barkholt و L. و Linde و A. & amp Falk و K. I. زرع. كثافة العمليات 18, 835–843 (2005).

كيي ، إس وآخرون. اضطراب التكاثر اللمفاوي بعد الزرع المرتبط بـ OKT3 وانخفاض الوقاية المضادة للفيروسات في متلقي زرع البنكرياس. كلين. تصيب. ديس. 26, 596–600 (1998).

Krueger ، G. G. ، Gottlieb ، A. B. ، Sterry ، W. ، Korman ، N. & amp Van De Kerkhof ، P. دراسة متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية لدورات متكررة من alefacept العضلي بالاشتراك مع علاجات الصدفية الأخرى في المرضى الذين يعانون من الصدفية اللويحية المزمنة. J. الأمراض الجلدية. يعامل. 19, 146–155 (2008).

Nguyen، D.H، Hurtado-Ziola، N.، Gagneux، P. & amp Varki، A. فقدان تعبير Siglec على الخلايا اللمفاوية التائية أثناء التطور البشري. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 103, 7765–7770 (2006).

Bugelski، P. J. & amp Martin، P. L. توافق علم الصيدلة قبل السريرية والسريرية وعلم السموم للأجسام المضادة العلاجية وحيدة النسيلة وبروتينات الاندماج: أهداف سطح الخلية. Br. فارماكول. 166, 823–846 (2012).

Martin، P. L. & amp Bugelski، P. J. توافق الصيدلة قبل السريرية والسريرية وعلم السموم للأجسام المضادة وحيدة النسيلة وبروتينات الاندماج: أهداف قابلة للذوبان. Br. فارماكول. 166, 806–822 (2012).

إيستوود ، د. وآخرون. وأوضح فشل تجربة الجسم المضاد أحادي النسيلة TGN1412 باختلافات الأنواع في تعبير CD28 على خلايا الذاكرة التائية CD4 + المستجيب. Br. فارماكول. 161, 512–526 (2010).

ليجراند ، ن. وآخرون. تراكم عابر للخلايا التوتية الناضجة البشرية والخلايا التائية التنظيمية مع CD28 superagonist في "جهاز المناعة البشري" Rag2 - / - c - / - الفئران. دم 108, 238–245 (2006).

Luhder، F. et al. المتطلبات الطوبولوجية وخصائص الإشارة للخصائص الفائقة التنشيط للخلايا التائية والأجسام المضادة لـ CD28. ياء إكسب. ميد. 197, 955–966 (2003).

Tacke ، M. ، Hanke ، G. ، Hanke ، T. & amp Hunig ، T. تحريض التكاثر بوساطة CD28 في الخلايا التائية المريحة في المختبر و في الجسم الحي دون إشراك مستقبل الخلايا التائية: دليل على أشكال مميزة وظيفيًا من CD28. يورو. J. إمونول. 27, 239–247 (1997).

Lin، C.H & amp Hunig، T. التوسع الفعال للخلايا التائية التنظيمية في المختبر و في الجسم الحي مع CD28 الخارق. يورو. J. إمونول. 33, 626–638 (2003).

Stebbings ، R. et al. "عاصفة السيتوكين" في المرحلة الأولى من تجربة الجسم المضاد وحيدة النسيلة TGN1412: فهم أفضل لأسباب تحسين الاختبارات قبل السريرية للعلاجات المناعية. J. إمونول. 179, 3325–3331 (2007). توفر المراجع 132 و 133 نظرة ثاقبة حول فشل النماذج قبل السريرية للتنبؤ بـ CRS الناجم عن TGN1412.

برمنغهام ، دي جيه آند هيبيرت ، إل إيه سي آر 1 وشبيهة سي آر 1: مستقبلات الالتزام المناعي للرئيسيات. إمونول. القس. 180, 100–111 (2001).

كاتشكي ، ك.جيهير وآخرون. التحليل البنيوي والوظيفي لجسم مضاد خاص بـ C3b يثبط بشكل انتقائي المسار البديل للمكمل. J. بيول. تشيم. 284, 10473–10479 (2009).

وارنك ، إم وآخرون. تكيفات مختلفة لوظيفة المستجيب IgG في الرئيسيات البشرية وغير البشرية وآثارها على علاج الأجسام المضادة. J. إمونول. 188, 4405–4411 (2012).

O'Day ، S. J. et al. فعالية وسلامة العلاج أحادي إيبيليموماب في المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم المعالج مسبقًا: دراسة المرحلة الثانية أحادية الذراع متعددة المراكز. آن. اونكول. 21, 1712–1717 (2010).

Kumar ، S. ، Singh ، S. K. ، Wang ، X. ، Rup ، B. & amp Gill ، D. فارم. الدقة. 28, 949–961 (2011).

van Beers، M. M.، Jiskoot، W. & amp Schellekens، H. حول دور المجاميع في مناعة الإنترفيرون البشري المؤتلف في مرضى التصلب المتعدد. J. الانترفيرون سيتوكين Res. 30, 767–775 (2010).

فان بيرز ، إم إم وآخرون. نموذج الفأر الهجين المتسامح المناعي المعدلة وراثيا لتقييم كسر تحمل الخلايا البائية بواسطة الإنترفيرون البشري β. J. إمونول. أساليب 352, 32–37 (2010).

يبدو أن مجاميع البروتين Braun، A.، Kwee، L.، Labow، M.A & amp Alsenz، J. تلعب دورًا رئيسيًا بين المعلمات التي تؤثر على مستضدات الإنترفيرون ألفا (IFN-α) في الفئران العادية والمعدلة وراثيًا. فارم. الدقة. 14, 1472–1478 (1997).

جوبيرت ، إم ك وآخرون. يمكن أن تعزز علاجات الأجسام المضادة شديدة التراكم في المختبر الاستجابات المناعية الفطرية والمتأخرة للخلايا التائية. J. بيول. تشيم. 287, 25266–25279 (2012).

De Groot، A. S.، Knopp، P. M. & amp Martin، W. إزالة مناعة البروتينات العلاجية عن طريق تعديل حاتية الخلايا التائية. ديف. بيول. 122, 171–194 (2005).

Tangri، S. et al. بروتينات علاجية مُهندَسة منطقيًا وذات مناعة منخفضة. J. إمونول. 174, 3187–3196 (2005).

دي جروت ، أ.س وآخرون. تنشيط الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية بواسطة الببتيد المشتق من IgG Fc "Tregitopes". دم 112, 3303–3311 (2008).

باسو ، إيه وآخرون. هندسة البنية والوظيفة للإنترفيرون β-1b لتحسين الاستقرار ، والقابلية للذوبان ، والفعالية ، والمناعة ، وخصائص الحرائك الدوائية عن طريق الوصلة الأحادية الانتقائية للموقع. Bioconjug. تشيم. 17, 618–630 (2006).

Jevsevar ، S. ، Kunstelj ، M. & amp Porekar ، V.G.PEGylation من البروتينات العلاجية. التكنولوجيا الحيوية. ج. 5, 113–128 (2010).

ارمسترونج ، ج.ك.وآخرون. يؤثر الجسم المضاد ضد البولي (الإيثيلين جلايكول) سلبًا على علاج PEG-asparaginase في مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد. سرطان 110, 103–111 (2007).

Ganson، NJ، Kelly، SJ، Scarlett، E.، Sundy، JS & amp Hershfield، MS التحكم في فرط حمض يوريك الدم في الأشخاص الذين يعانون من النقرس المقاوم للعلاج وتحريض الجسم المضاد ضد البولي (الإيثيلين جليكول) (PEG) ، في المرحلة الأولى من تجربة تحت الجلد أوكسيديز اليورات المربوط. Res التهاب المفاصل. هناك. 8، R12 (2006).

غاديري ، د. ، تايلور ، ر. إ. ، بادلر-كارافاني ، ف ، دياز ، س. & أمبير فاركي ، أ. تداعيات وجود ن- حمض الجليكوليلينورامينيك في البروتينات السكرية العلاجية المؤتلفة. طبيعة التكنولوجيا الحيوية. 28, 863–867 (2010). تصف هذه الورقة التعريف الأول ، عند البشر ، للأجسام المضادة الموجودة مسبقًا لـ ن - البيولوجيا العلاجية المعدلة بحمض الجليكوليلينورامينيك.

von Delwig، A. et al. تأثير الارتباط بالجليكوزيل على التعرف على الخلايا التائية المقيد HLA-DR1 للكولاجين من النوع الثاني في نموذج الفأر. التهاب المفاصل الرومات. 54, 482–491 (2006).

سينغ ، إس ك.تأثير العوامل المتعلقة بالمنتج على مناعة المعالجات الحيوية. J. فارم. علوم. 100, 354–387 (2011).

Meritet ، J.F ، Maury ، C. & amp Tovey ، M.G. تحريض التسامح للبروتينات العلاجية المؤتلفة. J. الانترفيرون سيتوكين Res. 21, 1031–1038 (2001).

Meritet ، J.F ، Maury ، C. & amp Tovey ، M. J. الانترفيرون سيتوكين Res. 21, 583–593 (2001).

Nagler-Anderson، C.، Terhoust، C.، Bhan، A.K & amp Podolsky، D.K Mucosal antigen، control and control of Tolerance and immunity. اتجاهات إمونول. 22, 120–122 (2001).

بيرت ، إف وآخرون. تأثير المناعة على الفعالية طويلة المدى للإنفليكسيماب في مرض كرون. إنجل. جيه ميد. 348, 601–608 (2003).

سومرفيلد ، جيه وآخرون. استراتيجية جديدة للحد من مناعة العلاجات البيولوجية. J. إمونول. 185, 763–768 (2010).

[لا يوجد مؤلفون مدرجون في القائمة.] مشاهدة الصفقة: تعزيز TRegs لاستهداف أمراض المناعة الذاتية. القس الطبيعة. اكتشاف المخدرات. 10, 566 (2011).

مالدونادو ، آر. إيه ، أمبير فون أندريان ، يو إتش. كيف تحفز الخلايا المتغصنة المتحملة الخلايا التائية التنظيمية. حال. إمونول. 108, 111–165 (2010).

بلوستون ، جيه إيه ، طومسون ، إيه دبليو ، شيفاش ، إي إم آند وينر ، إتش إل. القس الطبيعة. Immunol. 7, 650–654 (2007).

يان ، ج وآخرون. تسلسل الجينوم والمقارنة بين نموذجين حيواني غير بشري ، وهما cynomolgus و rhesus macaques. طبيعة التكنولوجيا الحيوية. 29, 1019–1023 (2011).

Stevison، L. S. & amp Kohn، M.H. تحديد الخلفية الوراثية في المخزونات الأسيرة من قرود المكاك cynomolgus (حاشية مكاكا). جيه ميد. بريماتول. 37, 311–317 (2008).

Saito، Y.، Naruse، T. K.، Akari، H.، Matano، T. & amp Kimura، A. علم الوراثة المناعية 64, 131–141 (2012).

شامانزا ، آر ، ماركسفيلد ، إتش إيه ، بلانكو ، إيه آي ، نايلور ، إس دبليو وأمب برادلي ، إيه إي الحوادث ومجموعة من النتائج التلقائية في السيطرة على القرود سينومولجوس (حاشية مكاكا) المستخدمة في دراسات السمية. توكسيكول. باتول. 38, 642–657 (2010).

بوسير ، جيه إل وآخرون. استراتيجيات بديلة لاختبار السمية للمستحضرات الصيدلانية الحيوية الخاصة بالأنواع. كثافة العمليات J. توكسيكول. 28, 230–253 (2009). هذا تحليل نقدي لفائدة نماذج المرض والنماذج المعدلة وراثيا والجزيئات البديلة لاختبار السلامة قبل السريرية للمستحضرات الحيوية.

كلارك ، جيه وآخرون. تقييم جسم مضاد بديل لاختبار السلامة قبل السريرية لجسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD11a. ريجول. توكسيكول. فارماكول. 40, 219–226 (2004).

هو ، سي واي وآخرون. يمنع العلاج بالأجسام المضادة الخاصة بـ CD20 ويعكس داء السكري المناعي الذاتي في الفئران. J. كلين. استثمار. 117, 3857–3867 (2007).

Huang ، H. ، Benoist ، C. & amp Mathis ، D. Rituximab على وجه التحديد يستنفد خلايا البلازما ذاتية التفاعل قصيرة العمر في نموذج فأر لالتهاب المفاصل الالتهابي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 107, 4658–4663 (2010).

Abraham، D. & amp McGrath، K.G. فرط الحساسية للألدسلوكين (إنترلوكين -2 وبروليوكين) الذي يظهر على شكل وذمة وعائية بالوجه واحمرار. علاج الحساسية والربو. 24, 291–294 (2003).

Strayer، D.R & amp Carter، W.A Recombinant and Natural Human human interferons: تحليل الوقوع والتأثير السريري للأجسام المضادة المعادلة. ج.الانترفيرون سيتوكين ريس. 32, 95–102 (2012).

المحققون ، سي تي وآخرون. Alemtuzumab مقابل interferon β-1a في التصلب المتعدد المبكر. إنجل. جيه ميد. 359, 1786–1801 (2008).

جوبال ، أ.ك.وآخرون. سلامة وفعالية برنتوكسيماب فيدوتين لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين المتكرر بعد زرع الخلايا الجذعية الخيفية. دم 120, 560–568 (2012).

روف ، ب. وآخرون. حركية الدواء والمناعة والنشاط الحيوي للأجسام المضادة العلاجية catumaxomab تدار داخل الصفاق لمرضى السرطان. Br. J. كلين. فارماكول. 69, 617–625 (2010).

Jankowitz ، R. ، Joyce ، J. & amp Jacobs ، S. A. Anaphylaxis بعد إعطاء ibritumomab tiuxetan لعلاج ورم الغدد الليمفاوية non-hodgkin. كلين. نوكل. ميد. 33, 94–96 (2008).

جافرز ، جي جي وآخرون. العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة. الأجسام المضادة المضادة للنمطية وغير النمطية لـ OKT3 الناشئة على الرغم من التثبيط المناعي الشديد. الزرع 41, 572–578 (1986).

كوافير ، ب. وآخرون. سلامة وفعالية ofatumumab ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري كامل مضاد لـ CD20 ، في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي المزمن للخلايا B الانتكاس أو المقاوم للحرارة: دراسة المرحلة 1-2. دم 111, 1094–1100 (2008).

بوتشيجر ، إف وآخرون. استجابات كاملة طويلة المدى بعد العلاج 131 I-tositumomab لورم الغدد الليمفاوية غير هودجكين المنتكس أو البطيء المقاومة للحرارة. Br. J. السرطان 94, 1770–1776 (2006).

بارتيلدس ، جي إم وآخرون. تطوير الأجسام المضادة للأدوية المضادة للأداليموماب والارتباط بنشاط المرض وفشل العلاج أثناء المتابعة طويلة الأمد. جاما 305, 1460–1468 (2011).

Kumar ، D. ، Bouldin ، T. W. & amp Berger ، R.G. التهاب المفاصل الرومات. 62, 3191–3195 (2010).

سورنسن ، ب.س وآخرون. حدوث الأجسام المضادة ضد ناتاليزوماب في مرضى التصلب المتعدد الانتكاس الذين تم علاجهم باستخدام ناتاليزوماب. متعدد. سكلر. 17, 1074–1078 (2011).

كروز ، إيه إيه وآخرون. سلامة العلاج المضاد للجلوبيولين المناعي E مع أوماليزوماب في مرضى الحساسية المعرضين لخطر الإصابة بعدوى الجيوهيلمينث. كلين. إكسب. حساسية 37, 197–207 (2007).

Stubenrauch ، K. et al. تحليل مجموعة فرعية للمرضى الذين يعانون من أحداث إكلينيكية ذات طبيعة مناعية محتملة في التجارب السريرية المحورية لتوسيليزوماب لالتهاب المفاصل الروماتويدي: تقييم الأجسام المضادة المضادة للأدوية ELISA باستخدام اختبار الاستمناع السريري الناتج عن الأحداث الضائرة. كلين. هناك. 32, 1597–1609 (2010).


جرثومة المعدة عوامل الضراوة: التأثير على جهاز المناعة وعلم الأمراض

هيليكوباكتر بيلوري هو العامل البكتيري المزمن الأكثر انتشارًا في البشر ومعروف جيدًا لارتباطه بمرض القرحة وسرطان المعدة ، حيث يمثل كلاهما مشكلات صحية عالمية واجتماعية اقتصادية. نظرًا للمستوى العالي من التكيف والتطور المشترك لهذه البكتيريا مع مضيفها البشري ، هناك حاجة إلى رؤية شاملة ومتعددة الاتجاهات للخصائص الميكروبيولوجية المحددة لهذه العدوى وكذلك فسيولوجيا المضيف من أجل تطوير وسائل جديدة للوقاية من العلاج. تهدف هذه المراجعة إلى تحديد بعض هذه الزوايا المهمة المحتملة ، والتي يجب أخذها في الاعتبار بشكل متبادل عند الدراسة جرثومة المعدةالإمراضية. تعتبر التغيرات البيولوجية للمضيف بسبب عوامل الفوعة ركيزة قيّمة لـ جرثومة المعدة البحث عن الآليات التي تسبب البكتيريا من خلالها هذه التغييرات. في هذا السياق ، جزيئات الالتصاق اللازمة وعوامل ضراوة كبيرة جرثومة المعدة تمت مناقشتها. علاوة على ذلك ، يتم تناول عملية التمثيل الغذائي للبكتيريا ، وهو أحد أهم الجوانب لفهم فسيولوجيا البكتيريا بشكل أفضل وبالتالي الاستراتيجيات العلاجية والوقائية الممكنة. من ناحية أخرى ، نناقش البراهين التجريبية الأخيرة لـ "فرضية النظافة" في ارتباط مع هيليكوباكتر، والتي تضيف جانبًا آخر من التعقيد لهذه العدوى.

1 المقدمة

هيليكوباكتر بيلوري (جرثومة المعدة) عبارة عن بكتيريا على شكل حلزون ، ميكرواريوفيليك ، سالبة الجرام ، سوطية. تعد هذه البكتيريا من أهم مسببات الأمراض البشرية ، حيث تصيب أكثر من 50٪ من البشر. جرثومة المعدة والبشرية علاقة قديمة لما لا يقل عن 50000 سنة [1]. الإصابة ب جرثومة المعدة يكتسب عادة في مرحلة الطفولة المبكرة ويستمر مدى الحياة [2]. في حين أن أكثر من 80٪ من المصابين لا يعانون من أعراض [3] ، يمكن أن تؤدي العدوى إلى القرحة الهضمية والتهاب المعدة وسرطان المعدة. وبالتالي ، تم الاعتراف بها كعامل رئيسي يؤدي إلى سرطان المعدة ، وقد صنفت منظمة الصحة العالمية جرثومة المعدة كفئة مسرطنة من الدرجة الأولى. جرثومة المعدة يستعمر المعدة بشكل فريد حيث يسبب الالتهاب ويؤثر على فسيولوجيا المعدة. هناك آليات تتميز جيدًا للتكيف ، والتي توارثت عن الأجداد جرثومة المعدة تطورت بمرور الوقت. من خلال الانتقاء والتطور المشترك ، أنشأت هذه البكتيريا تدابير تتجنب من خلالها الاستجابة المناعية للإنسان بشكل فعال وسلبي. نظرًا لانتشار هذه العدوى على نطاق واسع ، وتأثيرها الاجتماعي والاقتصادي ، وارتفاع معدلات مقاومة المضادات الحيوية في جميع أنحاء العالم ، ستكون هناك حاجة إلى وسائل جديدة للعلاج والوقاية. لذلك ، من الضروري فهم قدرات التمثيل الغذائي الفريدة وعوامل الفوعة وآلية التهرب المناعي لهذه البكتيريا وتأثيرها على آلية الدفاع البشري.

تم تسلسل جينوم هذا الكائن الحي بشكل كامل في عام 1997 [4 ، 5] ، مما سهل وسرع المزيد من الدراسات حول بيولوجيا وعلم الأمراض ومناعة جرثومة المعدة عدوى. ومن المثير للاهتمام أن حجم جينومها يبلغ ثلث حجمه فقط بكتريا قولونيةالجينوم [6] ، ربما يعكس الدرجة العالية من التخصص لهذه البكتيريا. بجانب جرثومة المعدةمن الأدوات الرائعة التي تؤثر بشكل مباشر على الخلايا المضيفة وجزيئاتها الرابطة التي تسهل تثبيت البكتيريا على مضيفها ، تمتلك البكتيريا عوامل التمثيل الغذائي التي تمكنها من تغيير مكانة البيئة المتطرفة بنجاح لمصلحتها الخاصة. علاوة على ذلك ، هناك دراسات شاملة ولكن في الغالب وبائية ، تصف العلاقة التكافلية بين الإنسان و هيليكوباكتر. سنركز في المراجعة الحالية على العوامل البكتيرية التي تشارك في الالتصاق والتسبب في المرض والالتهاب بالإضافة إلى بعض الجوانب الرئيسية في جرثومة المعدة التمثيل الغذائي ، والذي سيوفر نظرة ثاقبة لبيولوجيا البكتيريا وعلاقتها التكافلية مع مضيفها البشري.

2. جرثومة المعدةالتصاق

المواد اللاصقة عبارة عن بروتينات بكتيرية على سطح الخلية تمكن البكتيريا من الالتصاق بالخلايا. يعد التزام مسببات الأمراض بالخلايا الظهارية المخاطية الخطوة الأولى المطلوبة لكل من الاستعمار والتسبب في المرض. تقيد جرثومة المعدة الغشاء المخاطي في المعدة مهم للحماية من آليات مثل درجة الحموضة الحمضية والمخاط والتقشير [7]. جرثومة المعدة تعتبر المواد اللاصقة من عوامل الضراوة البكتيرية وتشارك في العديد من العمليات خلال المراحل المبكرة والمزمنة من العدوى. كما أنها تساهم في النتيجة التفاضلية في المرضى المصابين من خلال تحفيز تطور المرض. جرثومة المعدة تنتمي العوامل اللاصقة إلى أكبر عائلة بروتين غشاء خارجي (OMP) من البكتيريا ، وهي عائلة Hop. تحتوي عائلة Hop على أكثر المواد اللاصقة شهرة جرثومة المعدة مثل BabA و SabA و AlpA / B و HopZ و OipA.

2.1. بابا

أول مادة لاصقة تم تحديدها وربما تميّزها بشكل أفضل جرثومة المعدة هو بروتين 78 KDa يسمى BabA (التصاق ارتباط مستضد فصيلة الدم). يمكن لـ BabA (HopS أو OMP28) الارتباط بالإنسان

(α-1 ، 3/4-منتشر) ومخلفات الفوكوز الطرفية ذات الصلة على مستضدات فصيلة الدم O (مستضد H) و A و B على الخلايا الظهارية المعدية [8 ، 9]. تم إثبات هذه الدراسات الأولية بشكل أكبر في مجموعات أكبر ، والتي أظهرت تطورًا مشتركًا وتكيفًا لعامل الالتزام هذا مع مستضدات فصيلة الدم البشرية التي تعمل كمستقبلات [10-12].

في الوقت الحاضر باب و باب أ 2، التي ترميز BabA ، تم استنساخها [13] ، منها babA2 هو ملف الجين النشط وظيفيا. لقد ثبت أن وجود باب يرتبط الجين بوجود أ (الجين A المرتبط بالسموم الخلوية) و فاكا (تفريغ الجين أ) ، ووجود الجينات الثلاثة يزيد من خطر الإصابة بالتهاب المعدة ، وكذلك مرض القرحة وسرطان المعدة وسرطان الغدد الليمفاوية MALT [14]. على المستوى الجزيئي ، يعتبر الالتصاق بالخلايا الظهارية المعدية من خلال آلية ممرضة مهمة ، يمكن أن تؤثر على مسار المرض من خلال تفاقم الاستجابات الالتهابية في المعدة [12]. يبدو أن ارتباط باب أ / ارتباط أيضًا متورط في تحريض الانقطاعات المزدوجة للحمض النووي وبالتالي تلف الحمض النووي في الخلايا المضيفة [15]. أظهر التحليل المناعي للاستجابات الالتهابية في المعدة أن السلالات الإيجابية بابا تستعمر بكثافة أكبر وتحفز إفراز IL-8 أقوى في الغشاء المخاطي مقارنة بالسلالات التي تعاني من نقص بابا [16]. مصابة الجربوع بـ BabA + جرثومة المعدة أظهرت السلالات مستويات أعلى من إصابة الغشاء المخاطي مقارنة بالسلالات ذات التعبير المنخفض أو التي لا تعبر عن باب أي [17]. بابا بوساطة ربط جرثومة المعدة يمكن أن يطلق الخنجرإشارات الخلية المضيفة المعتمدة على PAI والإنتاج المتتالي للسيتوكينات المنشطة للالتهابات [18]. ومن المثير للاهتمام أن الدراسات التي أجريت على قرود الريسوس [19] والجربوع المنغولية [17] قد أظهرت أن تعبير باب أ يضيع خلال فترة أطول من العدوى ، ربما بسبب سيطرة آليات الالتزام الأخرى. يمكن أن يفسر هذا أن التغييرات في تعبير بروتين الغشاء الخارجي قد تلعب دورًا مهمًا في جرثومة المعدة التكيف لاستضافة ظهارة معدية لتعزيز الالتزام الأمثل أثناء العدوى المزمنة.

2.2. سابا

إن المادة اللاصقة المرتبطة بحمض السياليك HopP أو OMP17 عبارة عن مادة لاصقة تبلغ 70 كيلو دالتون جرثومة المعدة الذي يرتبط بـ sialyl-dimeric-Lewis x (

) [20]. بعد الاستعمار الأولي بوساطة بابا ، جرثومة المعدة تؤدي العدوى إلى تنظيم التعبير ، مما يتيح الربط بوساطة SabA. ومن المثير للاهتمام أن القضاء على جرثومة المعدة يقلل من مستوى التعبير [21]. علاوة على التزام جرثومة المعدة لامينين بروتين مصفوفة خارج الخلية بوساطة SabA [22].

يمكن للمادة اللاصقة SabA أن تربط الكربوهيدرات السائلة على الخلايا الحبيبية وتحفز انفجارًا مؤكسدًا في هذه الخلايا [23]. علاوة على ذلك ، يرتبط SabA بالبنى sialylated المعبر عنها في كريات الدم الحمراء ويؤدي إلى التراص الدموي [10]. كثافة الاستعمار جرثومة المعدة في المرضى الذين يفتقرون إلى صيانة بسبب SabA. وبالتالي ، في المرضى الذين يعانون من ضعف أو عدم وجود تعبير ، يلعب التعبير على ظهارة المعدة دورًا تعويضيًا في الحفاظ على جرثومة المعدة الاستعمار. [24].

2.3 AlpA / ب

الجينات المتجانسة للغاية ألبا و ألب ترميز البروتينات الدهنية المرتبطة بالالتزام AlpA (HopC أو OMP20) و AlpB (HopB أو OMP21) [4 ، 25]. تشترك بروتينات AlpA و AlpB المُنتَجة بشكل مشترك في الالتصاق بأنسجة المعدة [26 ، 27]. يمكن أن يرتبط كلا البروتينين بلامينين الفأر في المختبر [28] ويمكن أن تحفز تحريض IL-6 و IL-8 في خطوط الخلايا المعدية [29]. لم يؤدي عدم وجود AlpA أو AlpB إلى تقليل الحمل البكتيري في المعدة فقط في نموذج خنزير غينيا والجربوع من الحلزونية البوابية [30 ، 31] ولكنها أدت أيضًا إلى انخفاض الاستعمار البكتيري في C57BL / 6 الفئران [29]. في الوقت الحالي لم يتم الكشف عن مستقبلات مضيفة لأي من هذه المواد اللاصقة.

2.4 هوبز

أظهرت دراسات التألق المناعي وجود HopZ (74 كيلو دالتون) على جرثومة المعدة الخلايا. علاوة على ذلك ، يبدو أن HopZ يتوسط في الالتزام بخطوط الخلايا الظهارية في المعدة حيث يتم تقليل الارتباط البكتيري بشكل كبير في سلالات HopZ الضربة القاضية [32]. ومع ذلك ، لا تزال الوظيفة الدقيقة لـ HopZ غير واضحة. في نموذج خنزير غينيا جرثومة المعدة العدوى ، لم تؤثر سلالات HopZ الطافرة على استعمار المعدة [31]. على العكس من ذلك ، أدى تعطيل HopZ إلى تقليل قدرة جرثومة المعدة للبقاء على قيد الحياة في المعدة في سلالة الفئران المعدلة وراثيا ولكن ليس في الضوابط من النوع البري في نموذج التهاب المعدة الضموري المزمن [33]. المستقبل المضيف لـ HopZ غير معروف حتى الآن.

2.5 OipA

البروتين الالتهابي الخارجي A (HopH أو OMP13) هو بروتين التهابي 35 كيلو دالتون. لا يزال الدور الدقيق لـ OipA غير واضح. في حين أن OipA كانت قادرة على زيادة إفراز IL-8 من خطوط الخلايا الظهارية المعدية [34] ووظيفتها المشتركة مع cag PAI (جزيرة الإمراض cag) التي تسبب الالتهاب من خلال فسفرة مسارات الإشارات المختلفة [35-38] ، يمكن لسلالة OipA المتحولة لا يغير في المختبر لم يتم تخفيف إفراز IL-8 من سلالات الخلايا المعدية [39] ، والالتهاب في الجربوع المصابة بسلالات متحولة OipA [40]. تعبير OipA الوظيفي لـ جرثومة المعدة يرتبط بقرحة الاثني عشر وسرطان المعدة [40-42]. في الوقت الحاضر لم يتم تحديد مستقبل مضيف لـ OipA.

3. جرثومة المعدة عوامل الضراوة التي تدخل في التهاب المعدة

الالتهاب المزمن الناجم عن جرثومة المعدة يلعب الغشاء المخاطي في المعدة دورًا رئيسيًا في تطور سرطان المعدة. تساهم عدة عوامل ضراوة جرثومية في الاستجابة الالتهابية جرثومة المعدة إما عن طريق تغيير مسارات إشارات المضيف المهمة للحفاظ على توازن الأنسجة في الخلايا الظهارية أو عن طريق التحفيز التفاضلي للخلايا المناعية الفطرية. من بين هؤلاء ، تعد جزيرة cag المرضية (PAI) و CagA و VacA هي الأفضل تميزًا. ومع ذلك ، فإن المحددات البكتيرية الأخرى γ-جلوتاميل ترانسبيبتيداز (gGT) ، الجين المعزز لقرحة الاثني عشر (دوبا) ، أو الببتيدوغليكان ثبت أيضًا أنها محفزات مهمة لالتهاب المعدة.

3.1. CagPAI

سلالات الفوعة جرثومة المعدة تمتلك الخنجرPAI. تحتوي منطقة 40 كيلو بايت هذه على 31 منطقة تشفير محتملة [43] ، والتي تقوم بتشفير المكونات المختلفة لنظام إفراز من النوع الرابع (T4SS). بعض هذه المكونات ضرورية لنقل CagA مثل CagT [44] بينما يلعب البعض الآخر دورًا مهمًا في الاستجابة الالتهابية للمضيف. على سبيل المثال ، تم العثور على إعادة تركيب الحمض النووي في CagY لتغيير وظيفة T4SS واقترح تعديل الاستجابة المناعية للمضيف لتعزيز الثبات البكتيري [45] ، في حين يتسبب CagL في حدوث الالتهاب عن طريق التفاعل مع الإنتغرينات المضيفة وتحفيز إفراز IL-8 في CagA النقل وطريقة NOD1 المستقلة [46].

بعد تجميع T4SS وتشكيل القضيب ، يتم نقل CagA إلى خلايا مضيفة حيث يمكن أن تخضع للفسفرة في مواقع EPIYA [47] بواسطة نوعين من الكينازات: SRC و ABL. تتوسط إنزيمات SRC في الفسفرة الأولية لـ CagA ، بشكل تفضيلي في أشكال EPIYA-C (و EPIYA-D) ، بينما تتسبب كينازات ABL في فسفرة أي موقع EPIYA لاحقًا أثناء الإصابة [48]. يمكن لـ CagA المفسفرة وغير المفسفرة التفاعل مع العديد من البروتينات المضيفة وبالتالي تغيير إشارات الخلية المضيفة ، مما يؤدي دورًا حاسمًا في جرثومة المعدة- الالتهاب الناجم. تشير العديد من الدراسات إلى أن CagA يمكنه تنشيط NF-

B والحث على إطلاق IL-8 [49 ، 50]. علاوة على ذلك ، تم تحسين تنشيط NF-B والالتهاب بشكل كبير في الغشاء المخاطي المعدي من الجربوع المنغولي المصابة بـ جرثومة المعدة البكتيريا المتقنة CagA. ومع ذلك ، تشير دراسات أخرى إلى أن تنشيط تعبير NF-B و IL-8 يعتمد على T4SS لكن CagA مستقل في النقاط الزمنية المبكرة [51]. ومع ذلك ، في حين أن التنشيط المباشر لـ NF-B و IL-8 لا يزال مثيرًا للجدل ، فمن الواضح أن وجود الخنجريقود PAI الاستجابة المسببة للالتهابات للخلايا الظهارية في المعدة. لا يتم حقن CagA في الخلايا الظهارية المعدية فحسب ، بل يمكن حقنها أيضًا في الخلايا اللمفاوية البائية [52] والخلايا التغصنية البشرية والفأرية (DC) [53 ، 54]. ومن المثير للاهتمام أن انتقال CagA إلى وحدات تحكم المجال يثبط الاستجابة المناعية للمضيف عن طريق تقليل إفراز السيتوكينات المنشطة للالتهابات مثل IL-12p40 وتعزيز التعبير عن السيتوكين المثبط IL-10 [54] ، مما يشير إلى دور مزدوج مؤيد ومضاد للالتهاب لـ CagA أثناء جرثومة المعدة العدوى تعتمد على السياق الخلوي.

بالإضافة إلى CagA ، يمكن أيضًا تسليم الببتيدوغليكان إلى الخلايا المضيفة من خلال T4SS وحويصلات الغشاء الخارجي [55]. يؤدي التعرف على الببتيدوغليكان بواسطة NOD1 إلى إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات MIP-2 ، β-defensins و IL-8 من خلال تنشيط إشارات NF- B و p38 و Erk في الخلايا المضيفة [56 ، 57]. علاوة على ذلك ، فإن تنشيط NOD1 بواسطة الببتيدوغليكان ينظم إنتاج النوع الأول من الإنترفيرون ، والذي يمكن أن يؤثر على تمايز خلايا Th1 [58]. يبدو أن التعديلات في هيكلها ضرورية لتثبيط الكشف المناعي للمضيف وتساهم في الثبات البكتيري [59 ، 60]. علاوة على ذلك ، تم الكشف عن استجابة خلوية مخاطية منخفضة في الفئران التي تعاني من نقص NOD1 المصابة الخنجرPAI إيجابي جرثومة المعدة السلالات [56] ، مما يشير إلى أن إشارات الببتيدوغليكان- NOD1 مهمة في الاستجابة المناعية تجاه جرثومة المعدة.

3.2 فاكا

الجميع جرثومة المعدة سلالات تحمل فاكا الجين ، الذي يرمز إلى بروتين فاكا المكون للمسام المفرز. ترتبط مستويات التعبير والسمية النوعية لنوع الخلية وشدة المرض بتغير التسلسل في مجالات مختلفة من VacA [61]. يتم إفراز VacA بواسطة البكتيريا عبر نظام إفراز النقل الذاتي من النوع V ويدخل الخلايا المضيفة عن طريق الالتقام الخلوي. بمجرد استيعابها ، تتراكم VacA داخل مقصورة خلوية مختلفة وتؤدي إلى موت الخلايا المبرمج [62]. بالإضافة إلى ذلك ، يعطل VacA الوصلات الضيقة للخلايا الظهارية ويتم توزيعه في الصفيحة المخصوصة حيث يصادف الخلايا التائية التي تم تجنيدها في مواقع الإصابة. نتيجة لذلك ، يتم منع تكاثر الخلايا التائية ووظائف المستجيب ، مما يسمح باستمرارية البكتيريا [63]. تم الإبلاغ أيضًا عن تأثير VacA بشكل غير مباشر على الخلايا التائية ، ولا تزال الآليات غير معروفة حتى الآن. يمكن أن تحفز VacA التسامح DC وتحريض الخلايا التائية التنظيمية ولكن هذا التأثير لم يتم توثيقه بعد في الخلايا البشرية [64]. على الرغم من أن VacA يؤثر على الاستجابة الالتهابية للمضيف بشكل رئيسي عن طريق قمع تنشيط الخلايا التائية ، فإن التوكسين يؤدي أيضًا إلى إحداث تأثير التهابي على الخلايا التائية والذي يتوسطه تنشيط NF-B ويؤدي إلى تنظيم IL-8 [65]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تعطيل الالتهام الذاتي الناتج عن VacA هو آلية أخرى يمكن أن تسبب التهاب المعدة [66].

3.3 gGT

يتم التعبير عن gGT بشكل أساسي من قبل الجميع جرثومة المعدة وقد ثبت أن وجود سلالات gGT ضروري لتأسيس العدوى في الفئران [67]. تبين أن أ جرثومة المعدة يفرز بروتين الوزن الجزيئي المنخفض يحد من تكاثر الخلايا التائية [68]. حددت الدراسات اللاحقة هذا العامل المثبط على أنه gGT وأظهرت أن تعطيل مسار إشارات Ras كان الآلية الجزيئية المستخدمة بواسطة gGT للحث على إيقاف دورة الخلية التائية [69]. تشير البيانات الأحدث في نماذج الفئران للعدوى بالإضافة إلى نتائجنا غير المنشورة في الخلايا التغصنية البشرية إلى أن gGT يساهم في تحمل DC ، مما يؤدي إلى انحراف استجابة الخلايا التائية نحو النمط الظاهري التنظيمي [64]. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من التحقيقات من أجل توضيح كيف يحفز gGT التسامح DC. بالإضافة إلى ذلك ، يساهم gGT في التهاب المعدة عن طريق توليد H.2ا2، التنشيط اللاحق لـ NF- B ، وتنظيم IL-8 في الخلايا الظهارية المعدية الأولية [70]. في تقرير أحدث Rimbara et al. اقتراح الحرمان من الجلوتامين الناجم عن gGT ليكون مسؤولاً عن تحريض التهاب المعدة وزيادة خطر الإصابة بسرطان المعدة [71].

3.4. دوب

إن DupA هو ملف مثير للاهتمام ولكنه غير مميز بشكل كامل جرثومة المعدة عامل الفوعة المتورط في الالتهاب. لوحظ وجود ارتباط بين الدوبا ومستويات التعبير المتزايدة لـ IL-8 في الغشاء المخاطي في المعدة جرثومة المعدةالأشخاص المصابون بالعدوى [72-74] ، ولكن لم يتم العثور على الدوبأ 1 ولا الدوبأ 2 للحث على إفراز الإنترلوكين 8 بواسطة الخلايا الظهارية المعدية. تم العثور على dupA1 لزيادة تعبير السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، أبرزها IL-12p40 و IL-12p70 و IL-23 بواسطة CD14 + الخلايا أحادية النواة ، والتي قد تفسر كيف يساهم dupA1 في التهاب المعدة [73].

4. التمثيل الغذائي لل جرثومة المعدة

بالإضافة إلى عوامل الضراوة المحتملة وجزيئات الالتصاق التي لها تأثير مباشر على الخلايا المضيفة ، والتي تم شرحها في الغالب أعلاه ، هناك بعض آليات التمثيل الغذائي الأخرى التي ليست كذلك لكل مجموعة تعتبر عوامل ضراوة. يجب أن تؤخذ هذه في الاعتبار كأهداف علاجية أو وقائية محتملة في سياق الاستعمار المزمن للمعدة البشرية. جرثومة المعدة هو كائن حي مجهري الهواء يحتاج إلى كمية صغيرة من الأكسجين (3 إلى 7 بالمائة) لأنشطته الأيضية ولا يمكن زراعته بتركيزات أكسجين أعلى مثل الكائنات الحية الدقيقة الهوائية الكاملة [75]. من خلال تسلسل الجينوم الكامل جرثومة المعدة في الدراسات التجريبية لعملية التمثيل الغذائي البكتيري, لقد تم استنتاج أن العديد من المسارات مفقودة للتخليق الحيوي للأحماض الأمينية الأساسية ، والدهون ، والنيوكليوتيدات مقارنة بالكائنات الحية الدقيقة الأخرى مثل بكتريا قولونية. في حين أن الأحماض الأمينية والدهون يمكن أن تكون أيضًا مصادر محتملة للكربون والطاقة [76 ، 77] ، يبدو أن الجلوكوز هو المصدر الوحيد للكربوهيدرات التي تستخدمها البكتيريا [78]. تم الإبلاغ عن ذلك جرثومة المعدة يستغل ليس فقط الفسفرة المؤكسدة ولكن أيضًا عمليات التخمير [79]. جرثومة المعدة، مثل الكائنات الحية الأخرى ، يتطلب أيونات المعادن ، وخاصة الكوبالت والحديد والنيكل ، في الغالب للنشاط أو تخليق إنزيماته [80-82]. بالإضافة إلى، جرثومة المعدة قد تسبب العدوى اضطرابات أيضية للمضيف ، مثل فقر الدم الناجم عن نقص الحديد ، إما بسبب الامتصاص المباشر لهذه العناصر النزرة عن طريق البكتيريا أو عن طريق إعاقة امتصاصها أو تهريبها [83-85].

في وقت ال جرثومة المعدةباكتشاف مارشال ووارن ، تم الإبلاغ عن أن هذه البكتيريا لا تمتلك آلية التخمير ولم تكن قادرة على تحفيز الكربوهيدرات [86]. بعد بضع سنوات فقط اكتشف ميندز وهازل إنزيمات مسار فوسفات البنتوز وكذلك الجلوكوكيناز ، والتي كانت أول اقتراحات جرثومة المعدة لديه القدرة على استخدام الجلوكوز [87]. تتم معالجة الجلوكوز الفسفوري من خلال مسار فوسفات البنتوز. يعتبر مستقلب الريبوز 5-فوسفات ضروريًا لتخليق وإصلاح الحمض النووي [88]. بدلاً من ذلك ، يدخل الجلوكوز 6-فوسفات في مسار Entner-Doudoroff وينتج عنه إنتاج البيروفات [89]. مصير البيروفات في جرثومة المعدة كان موضوع العديد من الدراسات [79 ، 90 ، 91]. يمكن استقلابه إلى أسيتيل أنزيم أ (أسيتيل- CoA) ويدخل في دورة كريبس لإنتاج السكسينات أو تخليق الأحماض الدهنية ، أو قد يمر بالتخمير ويؤدي إلى إنتاج الأسيتات والإيثانول والفومارات واللاكتات [57 ، 82-89 ، 89-94]. في حين أن بعض الإنزيمات المشاركة في هذه المسارات الأيضية مثل اختزال فوماراتي توصف بأنها أهداف محتملة لتطوير اللقاح ، فإن بعض نواتج الأيض مثل الأسيتالديهيد (التي ينتجها الألدهيد - ونزع الهيدروجين الكحولي) معروفة بأنها عوامل ضراوة.

تعتبر الأحماض الأمينية المصدر الرئيسي للنيتروجين وبدرجة أقل الكربون المحتمل واحتياطيات الطاقة للبكتيريا. ببساطة ، عندما ينقص الجلوكوز أو الإنزيمات الأيضية المشاركة في مساراته ، جرثومة المعدة قادر على تحفيز الأحماض الأمينية مثل الأرجينين والأسبارتات والأسباراجين الجلوتامين والسيرين واستخدامها كمغذيات أساسية [76 ، 90]. تم الكشف عن بعض الأفكار الجديدة بشكل مدهش فيما يتعلق بالإنزيمات وكذلك المستقلبات المشاركة في استقلاب الأحماض الأمينية في التحقيقات اللاحقة بعد وصف متطلبات الأحماض الأمينية [76 ، 95] واستقلابها. تؤدي بعض الخصائص الفريدة إلى بعض هذه الخصائص ، مثل γ- الغلوتاميل ترانسبيبتيداز ، الكاتلاز ، متطلبات درجة الحرارة المرتفعة A (HtrA) ، واختزال الفومارات التي توصف بأنها عوامل ضراوة وقد تم اعتبارهم مرشحين محتملين للطرق العلاجية والوقائية ضد جرثومة المعدة [67 ، 94 ، 96-98]. بالإضافة إلى الأحماض الأمينية ، جرثومة المعدة قادر على استخدام ركائز أخرى مثل اليوريا والأمونيا كمصدر للنيتروجين [4 ، 76]. يعتبر النيتروجين الأميني ضروريًا لتخليق الجزيئات الحيوية الأخرى ، وقد أظهرت الدراسات المبكرة أن النيتروجين المشتق من اليوريا مدمج في الأحماض الأمينية [99 ، 100]. من بين العديد من التحقيقات المكثفة بشأن اليوريا واليورياز ، من المهم الإشارة إلى أن وجود كميات كبيرة من اليورياز في السيتوبلازم وكذلك في البيئة خارج الخلية في جرثومة المعدة فريد [101]. يتم التعبير عن Urease بشكل أساسي بواسطة جرثومة المعدة ويشتمل على أكثر من 10٪ من محتوى البروتين الكامل الذي تنتجه جرثومة المعدة [102]. هذا الإنزيم عالي الفعالية هو العامل الرئيسي المسؤول عن إنتاج الأمونيا ، والتي إلى جانب المشاركة في التخليق الحيوي تعمل أيضًا في مقاومة الأحماض [102]. لقد ثبت بوضوح أن اليورياز هو عامل ضراوة حاسم ضروري لاستعمار المعدة. عينت هذه الخصائص المحددة موقعًا حصريًا لليورياز في أبحاث اللقاحات [103 ، 104] ويجب أن توجه أساليب التشخيص الناجحة من أجل جرثومة المعدة [105-107]. يجب التأكيد على أنه في هذه الورقة فقط عدد قليل من آليات التمثيل الغذائي المرتبطة بضراوة جرثومة المعدة تم ذكرها. توفر المراجعات الأخرى وصفًا شاملاً لـ جرثومة المعدةالتمثيل الغذائي [2 ، 87 ، 88].

5. العلاقة التكافلية بين جرثومة المعدة والإنسان

انتشار جرثومة المعدة العدوى أعلى في البلدان النامية منها في البلدان المتقدمة. هناك دليل على أن انتشار جرثومة المعدة تتناقص العدوى في العديد من البلدان بسبب التحسينات في الصرف الصحي والظروف المعيشية ، وزاد انتشار أمراض الحساسية مثل الربو والتهاب الأنف بنسبة 32 ٪ في سكان الغرب [108 ، 109]. لا يمكن أن تُعزى هذه الزيادة الهائلة خلال فترة زمنية قصيرة نسبيًا إلى المحددات الجينية وحدها. ومن ثم ، يُعتقد أن العوامل البيئية تعمل كعوامل خطر رئيسية للإصابة بالربو. تزامنت العلاقة العكسية بين الأمراض المعدية والأمراض التأتبية في الدول الغربية مع انخفاض معدلات العدوى الخطيرة بسبب زيادة معايير النظافة والتوافر الموسع للمضادات الحيوية. أدت هذه العلاقة بين العدوى وأمراض الحساسية إلى تكوين فرضية النظافة [110]. تعزو الدراسات الحديثة هذه العلاقة إلى تحول في التوازن بين الأنواع الفرعية للخلايا التائية المستجيبة تجاه الخلايا المساعدة Th2 في غياب التعرض المبكر تجاه مسببات الأمراض [111 ، 112]. مجتمعة ، تشير هذه الملاحظات إلى أن الزيادة الملحوظة في انتشار الربو قد تكون مرتبطة بانخفاض في العدوى ، في حين أن بعض مسببات الأمراض مثل فيروسات الجهاز التنفسي قد تعزز بالفعل تطور الربو [113 ، 114]. على الرغم من أن البيانات الحالية تعتمد في الغالب على الارتباطات الوبائية ، فقد تم إنشاء عدد قليل من الروابط الوظيفية أو الميكانيكية [111 ، 115]. في هذا السياق ، حققت العديد من الدراسات الحديثة في ارتباط جرثومة المعدة العدوى وأمراض الحساسية ، والبيانات المتزايدة تدل على وجود ارتباط عكسي جرثومة المعدة مع الربو والحساسية [116 ، 117]. الاستحواذ على جرثومة المعدة في مرحلة الطفولة يبدو أنه مرتبط بتقليل مخاطر الربو والحساسية [118]. في الآونة الأخيرة ، كشف تحليل مقطعي ضخم ، باستخدام بيانات من 7412 مشاركًا في المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية (NHANES) ، أن جرثومة المعدة ارتبطت الإيجابية المصلية عكسياً بظهور الربو قبل سن الخامسة والربو الحالي عند الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 3-13 سنة [119]. على الرغم من القوة الإحصائية القوية للدراسة ، لا تزال هذه النتائج موضع نقاش مكثف [120 ، 121]. ربما يكون هذا متوقعًا نظرًا للتأثير الاجتماعي والاقتصادي لكلا المرضين. من المهم أن نشير إلى أن الاستراتيجيات التي تهدف إلى القضاء على نطاق واسع جرثومة المعدة للوقاية من سرطان المعدة قد يكون له عواقب غير متوقعة على انتشار الربو. لذلك ، ليس فقط معرفة متعددة الأطراف جرثومة المعدة كعامل ممرض معقد ضروري ، ولكن أيضًا ، كما يقول مارتن بلاسر ، "هناك حاجة لدراسات مستقبلية لفهم العلاقات السببية وللمساعدة في التأكد من الآليات الوسيطة” [122].

6. الخلاصة

فهم أفضل للجوانب والميزات "متعددة الاتجاهات" جرثومة المعدةإن علم الأحياء الخاص بـ `` علم الأحياء '' له أهمية أساسية لتطوير استراتيجيات تساعدنا على التعامل مع هذه العدوى. تحاول هذه المعاينة المصغرة التأكيد على بعض هذه الميزات المختلفة. في حين أن أهمية وتأثير جرثومة المعدةعوامل الضراوة الكيميائية الحيوية في فسيولوجيا المضيف ليست مهملة ، وجزيئات الالتصاق والآليات التي يمكن للبكتيريا من خلالها أن ترسي وتستقر في معدة الإنسان لها نفس المعنى. بالإضافة إلى ذلك ، فإن المعرفة الشاملة لعملية التمثيل الغذائي الفريدة للبكتيريا ستساعد في تحديد نقاط الضعف المحتملة التي قد تكون قابلة للتطبيق في العلاجات المستقبلية. يحدد المزيج المعقد من العوامل البيئية والمضيفة والبكتيرية قابلية وشدة نتائج جرثومة المعدة العدوى والأمراض ذات الصلة في مجموعة فرعية من الأفراد. أكدت النتائج الوبائية وكذلك التجريبية الجديدة صحة "فرضية النظافة"أيضًا فيما يتعلق بـ جرثومة المعدة. تكشف هذه البيانات والدراسات المستقبلية عن الآلية المفيدة المتميزة لـ جرثومة المعدةمساهمة في "فرضية النظافةسيوجهنا في تطوير عقاقير جديدة للتطبيقات ذات الصلة بالحساسية والمناعة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الاختبارات التشخيصية الجديدة المناسبة لفحص أعداد أكبر من السكان ستسهل وضع مبادئ توجيهية معدلة للمخاطر جرثومة المعدة مراقبة.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

مراجع

  1. J.C. Atherton و M.J. Blaser ، "Coadaptation of Helicobacter pylori and human: old history، modern effects،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 119 ، لا. 9، pp. 2475–2487، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. J.G Kusters ، و A.HM van Vliet ، و E.J Kuipers ، "التسبب في عدوى الملوية البوابية ،" مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية، المجلد. 19 ، لا. 3، pp.449–490، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. M. J. Blaser، "من نحن؟ الميكروبات الأصلية وبيئة الأمراض البشرية ، " تقارير EMBO، المجلد. 7 ، لا. 10، pp. 956–960، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. J.F Tomb ، O. White ، A.R Kerlavage et al. ، "التسلسل الجينومي الكامل لممرض المعدة Helicobacter pylori ،" طبيعة سجية، المجلد. 388 ، لا. 6642 ، ص 539-547 ، 1997. عرض على: الباحث العلمي من Google
  5. ر.ألم ، L.-S. لينغ ، دي تي موير وآخرون ، "مقارنة التسلسل الجينومي لعزلتين غير مرتبطين بممرض المعدة البشري هيليكوباكتر بيلوري ،" طبيعة سجية، المجلد. 397 ، لا. 6715 ، الصفحات من 176 إلى 180 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. إف آر بلاتنر ، جي بلونكيت الثالث ، سي إيه بلوخ وآخرون ، "تسلسل الجينوم الكامل للإشريكية القولونية K-12 ،" علم، المجلد. 277 ، لا. 5331، pp. 1453–1462، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  7. A. J. Smolka و S. Backert ، "كيف تتحكم عدوى الملوية البوابية في إفراز حمض المعدة ،" مجلة أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 47 ، لا. 6 ، ص 609-618 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  8. M. Aspholm-Hurtig، G. Dailide، M. Lahmann et al. ، "التكيف الوظيفي للالتصاق الرابط لمولد الضد لفصيلة الدم بابا ، الحلزونية البوابية ABO ،" علم، المجلد. 305 ، لا. 5683 ، ص 519-522 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  9. T. Bor & # xe9n ، و P. Falk ، و K. A. Roth ، و G. Larson ، و S. Normark ، "ارتباط هيليكوباكتر بيلوري بظهارة المعدة البشرية بوساطة مستضدات فصيلة الدم ،" علم، المجلد. 262 ، لا. 5141، pp.1892–1895، 1993. View at: Google Scholar
  10. M. Aspholm ، F. O. Olfat ، J. Nord & # xe9n et al. ، "SabA هو H. pylori hemagglutinin وهو متعدد الأشكال في الارتباط بـ sialylated glycans ،" مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 2 ، لا. 10 ، المقالة e110 ، 2006. عرض في: موقع الناشر | منحة جوجل
  11. F. O. Olfat ، Q. Zheng ، M. Oleastro et al. ، "ارتباط عامل التقيد Helicobacter pylori BabA بمرض قرحة الاثني عشر في أربعة بلدان أوروبية ،" علم المناعة والأحياء الدقيقة الطبية FEMS، المجلد. 44 ، لا. 2، pp.151–156، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. C. Prinz، M. Sch & # xf6niger، R. Rad et al.، "الأهمية الرئيسية لعامل الالتصاق بالهيليكوباكتر بيلوري التصاق ملزمة لمستضد فصيلة الدم أثناء التهاب المعدة المزمن ،" ابحاث السرطان، المجلد. 61 ، لا. 5، pp.1903–1909، 2001. View at: Google Scholar
  13. D. Ilver ، A. Arnqvist ، J. & # xd6gren et al. ، "مستضدات مجموعة هيليكوباكتر الملزمة للدم هيليكوباكتر الملزمة التي تم الكشف عنها عن طريق إعادة رسم العلامات ،" علم، المجلد. 279 ، لا. 5349، pp.373–377، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. M. Gerhard، N. Lehn، N. Neumayer et al. ، "الأهمية السريرية لجين Helicobacter pylori للالتصاق المرتبط بمستضد فصيلة الدم ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 96 ، لا. 22 ، ص 12778-12783 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. إي إم تولر ، كيه جيه نيلسن ، إم ستيجر وآخرون ، "تسبب البكتيريا المسببة للسرطان هيليكوباكتر بيلوري انكسارات الحمض النووي المزدوجة واستجابة لتلف الحمض النووي في الخلايا المضيفة ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 108 ، لا. 36، pp. 14944–14949، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. R. Rad ، M. Gerhard ، R. Lang et al. ، "إن مادة لاصقة ربط مستضد مجموعة الدم Helicobacter pylori تسهل الاستعمار البكتيري وتزيد من استجابة مناعية غير محددة ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 168 ، لا. 6 ، الصفحات 3033-3041 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  17. T. Ohno ، A. Vallstr & # xf6m ، M. Rugge et al. ، "تأثيرات التعبير اللاصق المرتبط بمستضد فصيلة الدم أثناء عدوى الملوية البوابية في الجربوع المنغولي ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 203 ، لا. 5 ، ص 726-735 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. N. Ishijima ، M. Suzuki ، H. Ashida et al. ، "التقيد بوساطة BabA هو عامل محفز لنشاط نظام إفراز هيليكوباكتر بيلوري من النوع الرابع ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 286 ، لا. 28 ، ص 25256-25264 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. J.V Solnick و L.M Hansen و N.R Salama و J.K Boonjakuakul و M. Syvanen ، "تعديل تعبير بروتين الغشاء الخارجي Helicobacter pylori أثناء العدوى التجريبية لقرود المكاك الريسوسية ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 101 ، لا. 7، pp.2106–2111، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  20. J. Mahdavi ، B. Sond & # xe9n ، M. Hurtig et al. ، "Helicobacter pylori sabA adhesin في العدوى المستمرة والالتهاب المزمن ،" علم، المجلد. 297 ، لا. 5581 ، ص 573-578 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. جيه ساكاموتو ، وت. واتانابي ، وت. خ) مستضدات فصيلة الدم في سرطان المعدة البشري وفي أنسجة المعدة الطبيعية ، " ابحاث السرطان، المجلد. 49 ، لا. 3، pp.745–752، 1989. View at: Google Scholar
  22. A. Walz ، S. Odenbreit ، J. Mahdavi ، T. Bor & # xe9n ، و S. Ruhl ، "تحديد وتوصيف خصائص الارتباط لـ Helicobacter pylori بواسطة مصفوفات glycoconjugate ،" علم الجليكوبيولوجيا، المجلد. 15 ، لا. 7، pp.700–708، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. م. Unemo ، M. Aspholm-Hurtig ، D. Ilver et al. ، "إن لاصق SabA المرتبط بحمض السياليك لـ Helicobacter pylori ضروري للتنشيط غير الصوتي للعدلات البشرية ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 280 ، لا. 15، pp. 15390–15397، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. B.-S. شو ، S. Odenbreit ، K.-H. Hung et al. ، "التفاعل بين المضيف المعدي sialyl-Lewis x و H. pylori SabA يعزز كثافة الحلزونية البوابية في المرضى الذين يفتقرون إلى مستضد لويس B المعدي ،" المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 101 ، لا. 1، pp.36–44، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  25. R.A Alm و J. Bina و B. M. Andrews و P. Doig و R.E W. Hancock و T. العدوى والمناعة، المجلد. 68 ، لا. 7، pp. 4155–4168، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. S. Odenbreit و M. Till و R. Haas ، "يسمح التطفر المحسن لمكوك BlaM-transposon المكوك من Helicobacter pylori بتحديد المواقع الجينية الجديدة المتضمنة في الفوعة البكتيرية ،" علم الأحياء الدقيقة الجزيئي، المجلد. 20 ، لا. 2، pp.361–373، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. S. Odenbreit ، M. Till ، D. Hofreuter ، G. Faller ، and R. Haas ، "التوصيف الجيني والوظيفي لموضع الجين alpAB الضروري لالتصاق Helicobacter pylori بالنسيج المعدي البشري ،" علم الأحياء الدقيقة الجزيئي، المجلد. 31 ، لا. 5، pp. 1537–1548، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. O. A. Senkovich ، J. Yin ، V. Ekshyyan et al. ، "Helicobacter pylori AlpA and AlpB Bind host laminin and effect heritis in gerbils،" العدوى والمناعة، المجلد. 79 ، لا. 8، pp.3106–3116، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. H. Lu و Y.W Jeng و E.J.Beswick et al. ، "اختلافات الإشارات الوظيفية وداخل الخلايا المرتبطة ببكتيريا Helicobacter pylori AlpAB اللاصقة من سلالات غرب وشرق آسيا ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 282 ، لا. 9، pp.6242–6254، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. سوجيموتو ، تي أونو ، دي واي جراهام ، واي.ياماوكا ، "بروتينات الغشاء الخارجي هيليكوباكتر بيلوري على الغشاء المخاطي المعدي انترلوكين 6 و 11 تعبير في الجربوع المنغولية ،" مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد، المجلد. 26 ، لا. 11، pp. 1677–1684، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. R. de Jonge ، Z. Durrani ، S.G Rijpkema ، E. J. Kuipers ، A. H. M. Van Vliet ، and J.G Kusters ، "Role of the Helicobacter pylori External-membrane protein AlpA و AlpB في استعمار معدة خنزير غينيا ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 53 ، لا. 5، pp.375–379، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. B. Peck ، M. Ortkamp ، K.D Diehl ، E. Hundt ، and B. Knapp ، "حفظ وتوطين والتعبير عن HopZ ، وهو بروتين يشارك في التصاق Helicobacter pylori ،" بحوث الأحماض النووية، المجلد. 27 ، لا. 16، pp. 3325–3333، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. M. Giannakis، H. B & # xe4ckhed، S. L. Chen et al. ، "استجابة أسلاف الظهارة المعوية لعزلات Helicobacter pylori المأخوذة من مرضى سويديين يعانون من التهاب المعدة الضموري المزمن ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 284 ، لا. 44 ، ص 30383-30394 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. Y. Yamaoka و D.H Kwon و D. Y. Graham ، "A M (r) 34000 بروتين الغشاء الخارجي (oipA) من Helicobacter pylori ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 97 ، لا. 13 ، ص 7533-7538 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. Y. Yamaoka و T. Kudo و H. Lu و A. Casola و A. R. Brasier و D.Y. Graham ، "دور العنصر الشبيه بالعناصر المستجيبة المحفزة للإنترفيرون في مروج إنترلوكين -8 في عدوى الملوية البوابية ،" أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 126 ، لا. 4 ، الصفحات 1030-1043 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. H. Lu ، J. Y. Wu ، T. Kudo ، T. Ohno ، D. Y. Graham ، and Y. Yamaoka ، "تنظيم تنشيط محفز إنترلوكين -6 في الخلايا الظهارية المعدية المصابة بالهيليكوباكتر بيلوري ،" البيولوجيا الجزيئية للخلية، المجلد. 16 ، لا. 10 ، ص 4954-4966 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. F. H. Tabassam ، D. Y. Graham ، and Y. Yamaoka ، "تلعب OipA دورًا في تنشيط التصاق كيناز الناجم عن هيليكوباكتر بيلوري وإعادة تنظيم الهيكل الخلوي ،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 10 ، لا. 4، pp. 1008–1020، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. F. H. Tabassam، D. Y. Graham، and Y. Yamaoka، "Helicobacter pylori تنشط مستقبل عامل نمو البشرة و phosphatidylinositol 3-OH kinase Akt و glycogen synthase kinase 3& # x3b2 الفسفرة ، " علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 11 ، لا. 1، pp. 70–82، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. A. Dossumbekova ، C. Prinz ، J. Mages et al. ، "Helicobacter pylori HopH (OipA) والإمراضية البكتيرية: التحليل الجيني الوراثي والوظيفي لتعدد الأشكال لجين قفزة ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 194 ، لا. 10، pp. 1346–1355، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. A. T. Franco ، E. Johnston ، U. Krishna et al. ، "تنظيم التسرطن المعدي بواسطة عوامل الضراوة Helicobacter pylori ،" ابحاث السرطان، المجلد. 68 ، لا. 2، pp.379–387، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. R. Markovska و L. Boyanova و D. Yordanov و G. علم الأحياء الدقيقة التشخيصي والأمراض المعدية، المجلد. 71 ، لا. 4 ، ص 335-340 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. Y. Yamaoka ، S. Kikuchi ، H.M T. ElZimaity ، O. Gutierrez ، M. S. Osato ، and D. أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 123 ، لا. 2، pp.414–424، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. S. Censini ، C. Lange ، Z. Xiang et al. ، "Cag ، جزيرة إمراضية من هيليكوباكتر بيلوري ، تشفر عوامل الفوعة الخاصة بالنوع الأول والمرتبطة بالأمراض ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 93 ، لا. 25، pp.14648–14653، 1996. View at: Google Scholar
  44. دينغ ، H. Zeng ، L. Huang وآخرون ، "يلعب البروتين الشبيه بالهيليكوباكتر بيلوري CagT دورًا أساسيًا في انتقال CagA إلى الخلايا المضيفة ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 22 ، لا. 10، pp. 1343–1349، 2012. View at: Google Scholar
  45. R.M Barrozo ، C.L Cooke ، L.M Hansen et al. ، "اللدونة الوظيفية في نظام الإفراز الوريدي من نوع هيليكوباكتر بيلوري ،" مسببات الأمراض PLoS، المجلد. 9 ، لا. 2 ، معرف المقالة e1003189 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  46. R.J.Gorrell ، J. Guan ، Y. Xin et al. ، "مسار جديد مستقل عن NOD1- و CagA لتحريض إنترلوكين -8 بوساطة نظام إفراز هيليكوباكتر بيلوري من النوع الرابع ،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  47. T. Hayashi ، H. Morohashi ، و M. Hatakeyama ، "مؤثرات EPIYA البكتيرية - من أين أتوا؟ ما هم؟ إلى أين هم ذاهبون؟" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 15 ، لا. 3، pp.377–385، 2013. View at: Google Scholar
  48. Mueller ، N. Tegtmeyer ، S. Brandt et al. ، "يتحكم c-Src و c-Abl kinases في الفسفرة الهرمية ووظيفة بروتين المستجيب CagA في سلالات Helicobacter pylori في غرب وشرق آسيا ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 122 ، لا. 4 ، ص 1553-1566 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  49. دي دبليو كانج ، دبليو سي هوانج ، إم إتش بارك وآخرون ، "يلغي ريباميبيد تعبير فوسفوليباز D1 الناجم عن هيليكوباكتر بيلوري CagA عن طريق تثبيط NFkappaB وقمع غزو خلايا سرطان المعدة ،" الأورام، المجلد. 32 ، لا. 30 ، ص 3531–3542 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  50. K. S. Papadakos ، و I. بلوس واحد، المجلد. 8 ، لا. 2 ، معرف المقالة e56291 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  51. O. Sokolova، M. Borgmann، C. Rieke، K. Schweitzer، H.-J. Rothk & # xf6tter ، و M. Naumann ، "تحفز Helicobacter pylori النوع 4 المعتمد على نظام الإفراز ، ولكن تنشيط CagA المستقل لـ lkappaBs و NF-kappaB / RelA في نقاط زمنية مبكرة ،" المجلة الدولية لعلم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 303 ، لا. 8، pp.548–552، 2013. View at: Google Scholar
  52. مرحاض. لين ، هـ. تساي ، S.-H. Kuo et al. ، "انتقال Helicobacter pylori CagA إلى الخلايا الليمفاوية B البشرية ، أصل سرطان الغدد الليمفاوية الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي ،" ابحاث السرطان، المجلد. 70 ، لا. 14، pp. 5740–5748، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  53. R. Kaebisch و R. Mej & # xedas-Luque و C. Prinz و M. مجلة علم المناعة، المجلد. 192 ، لا. 1، pp.316–323، 2014. View at: Google Scholar
  54. H. Tanaka ، M. Yoshida ، S. Nishiumi et al. ، "إن بروتين CagA من Helicobacter pylori يثبط وظائف الخلايا المتغصنة في الفئران ،" ارشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية، المجلد. 498 ، لا. 1 ، ص 35-42 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  55. M. Kaparakis، L. Turnbull، L. Carneiro et al. ، "تنقل حويصلات الغشاء البكتيري الببتيدوغليكان إلى NOD1 في الخلايا الظهارية ،" علم الأحياء الدقيقة الخلوي، المجلد. 12 ، لا. 3، pp.372–385، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  56. E. Vial and J. Pouyss & # xe9gur ، "تنظيم حركة الخلايا السرطانية بواسطة كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ERK ،" حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، المجلد. 1030، pp.208–218، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. سي سي أليسون ، تي إيه كوفر ، إي كريمر ، إم كاباراكيس ، آر إل فيريرو ، "تحفز بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري فسفرة MAPK وتفعيل AP-1 عبر آلية تعتمد على NOD1 ،" مجلة علم المناعة، المجلد. 183 ، لا. 12، pp. 8099–8109، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  58. T. Watanabe ، N. Asano ، S. Fichtner-Feigl et al. ، "يساهم NOD1 في دفاع مضيف الفأر ضد Helicobacter pylori عن طريق تحريض النوع I IFN وتفعيل مسار إشارات ISGF3 ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 120 ، لا. 5، pp.1645–1662، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. G. Wang و L.F Lo و L. S. Forsberg و R.J.Mayer ، "تمنح تعديلات الببتيدوغليكان هيليكوباكتر بيلوري مقاومة الليزوزيم وتساهم في البقاء على قيد الحياة في المضيف ،" MBio، المجلد. 3 ، لا. 6، pp. 00409–00412، 2012. View at: Google Scholar
  60. G. Wang و S. E.Mayer و L.F Lo و G.Mayer و S. العدوى والمناعة، المجلد. 78 ، لا. 11 ، ص 4660-4666 ، 2010. عرض على: الباحث العلمي من Google
  61. S.L Palframan ، و T. Kwok ، و K. Gabriel ، "تفريغ السم الخلوي A (VacA) ، وهو سم رئيسي لتسبب مرض هيليكوباكتر بيلوري ،" الحدود في علم الأحياء الدقيقة الخلوي والعدوى، المجلد. 2 ، المادة 92 ، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  62. J. Rassow و M. Meinecke ، "Helicobacter pylori VacA: منظور جديد لقناة الكلوريد الغازية ،" الميكروبات والعدوى، المجلد. 14 ، لا. 12 ، ص 1026-1033 ، 2012. عرض على: الباحث العلمي من Google
  63. أ.مولر ، إم.أورتلي ، وإي سي أرنولد ، "إتش. الملوية البوابية تستغل وتتلاعب بمسارات إشارات الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية لتأسيس عدوى مستمرة ، " الاتصالات الخلوية والتشوير، المجلد. 9 ، المادة 25 ، 2011. عرض على: الباحث العلمي من Google
  64. Oertli ، M. Noben ، D.B Engler et al. ، "Helicobacter pylori & # x3b3- الغلوتاميل ترانسبيبتيداز والسموم الخلوية المفرغة يعززان استمرار المعدة والتسامح المناعي ، " وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 110 ، لا. 8 ، الصفحات 3047-3052 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  65. تاكيشيما ، K. Tomimori ، R. Takamatsu وآخرون ، "Helicobacter pylori VacA ينشط NF-& # x3baB في الخلايا التائية عبر المسار الكلاسيكي ولكن ليس البديل "، هيليكوباكتر، المجلد. 14 ، لا. 4، pp.271–279، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. راجو ، إس.هاسي ، إم آنج وآخرون ، "تفريغ السم الخلوي والمتغيرات في Atg16L1 التي تعطل الالتهام الذاتي تعزز عدوى هيليكوباكتر بيلوري في البشر ،" أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 142 ، لا. 5، pp. 1160–1171، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. شوفالييه ، ج. Thiberge ، R.L Ferrero ، و A. Labigne ، "الدور الأساسي للهيليكوباكتر بيلوري & # x3b3-جلوتاميل ترانسبيبتيداز لاستعمار الغشاء المخاطي في المعدة لدى الفئران ، " علم الأحياء الدقيقة الجزيئي، المجلد. 31 ، لا. 5، pp. 1359–1372، 1999. View at: Google Scholar
  68. غيرهارد ، سي شميز ، بي فولاند وآخرون ، "يؤدي بروتين منخفض الوزن الجزيئي مُفرَز من بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري إلى إيقاف دورة الخلية للخلايا التائية ،" أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 128 ، لا. 5، pp. 1327–1339، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  69. جيم شميز ، سي برينز ، تي تريبتاو وآخرون ، "تثبيط تكاثر الخلايا التائية بواسطة هيليكوباكتر بيلوري غاما جلوتاميل ترانسببتيداز ،" أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 132 ، لا. 5، pp. 1820–1833، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. M. Gong ، S. S. M. Ling ، S. Y. Lui ، K.G Yeoh ، and B. Ho ، "Helicobacter pylori & # x3b3- الجلوتاميل ترانسبيبتيداز هو عامل ممرض في تطور مرض القرحة الهضمية ، " أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 139 ، لا. 2 ، ص 564-573 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. إي ريمبارا ، إس موري ، إتش كيم ، وك.شيباياما ، "دور غاما-جلوتاميل ترانسبيبتيداز في التسبب في عدوى هيليكوباكتر بيلوري ،" علم الأحياء الدقيقة والمناعة، المجلد. 57 ، لا. 10، pp.665–673، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. S.W Jung ، و M. Sugimoto ، و S. Shiota ، و D. العدوى والمناعة، المجلد. 80 ، لا. 1 ، ص 381-387 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. إن آر حسين ، آر إتش أرجنت ، سي كي ماركس ، إس آر باتيل ، ك.روبنسون ، وجي سي أثيرتون ، "هيليكوباكتر بيلوري دوب أ متعدد الأشكال ، وشكله النشط يحفز إفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات بواسطة الخلايا أحادية النواة ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 202 ، لا. 2، pp.261–269، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. D. M.M. Queiroz ، G. A. Rocha ، A. M. C. Rocha et al. ، "DupA polymorphisms and خطر الإصابة بالأمراض المرتبطة ببكتيريا Helicobacter pylori ،" المجلة الدولية لعلم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 301 ، لا. 3، pp.225–228، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  75. N. Kangatharalingam و P. S. Amy ، "Helicobacter pylori comb.nov. يعرض الحموضة الاختيارية ويلزم microaerophilism ، " علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والبيئي، المجلد. 60 ، لا. 6، pp.2176–2179، 1994. View at: Google Scholar
  76. G.L Mendz and S.L Hazell، "Aminoacid use by Helicobacter pylori،" المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية، المجلد. 27 ، لا. 10، pp.1085–1093، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. ماريه ، إل مونتيرو ، إف.ميجرو ، "ميكروبيولوجيا هيليكوباكتر بيلوري ،" الموضوعات الحالية في علم الأحياء الدقيقة والمناعة، المجلد. 241، pp.103–122، 1999. View at: Google Scholar
  78. G.L Mendz و S.L Hazell ، "فسفرة الجلوكوز في هيليكوباكتر بيلوري ،" ارشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية، المجلد. 300 ، لا. 1 ، ص 522-525 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  79. G.L Mendz ، S. L. Hazell ، and L. van Gorkom ، "استقلاب البيروفات في هيليكوباكتر بيلوري ،" محفوظات علم الأحياء الدقيقة، المجلد. 162 ، لا. 3، pp. 187–192، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. S. Benoit و R.J.Mayer ، "اعتماد نشاط اليورياز Helicobacter pylori على قدرة عزل النيكل للبروتين الإضافي UreE ،" مجلة علم الجراثيم، المجلد. 185 ، لا. 16 ، ص 4787-4795 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. D. J. McGee ، J. Zabaleta ، R. J. Viator ، T. L. المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية، المجلد. 271 ، لا. 10، pp. 1952–1962، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. A. Danielli و V. Scarlato ، "الدوائر التنظيمية في Helicobacter pylori: الأشكال الشبكية والمنظمين المشاركين في الاستجابات المعتمدة على المعادن ،" مراجعات علم الأحياء الدقيقة FEMS، المجلد. 34 ، لا. 5، pp.738–752، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. J. Dovhanj ، K. Kljaic ، M. Smolic ، and D. Svagelj ، "قد يكون لـ NADPH والحديد دور مهم في دفاع الغشاء المخاطي الضعيف في عدوى Helicobacter pylori؟" مراجعات مصغرة في الكيمياء الطبية، المجلد. 10 ، لا. 14، pp.1309–1315، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  84. H. Monzon ، M. Forn & # xe9 ، M. Esteve ، M. Rosinach ، and C. Loras ، "عدوى الملوية البوابية كسبب لفقر الدم بسبب نقص الحديد مجهول المنشأ ،" المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 19 ، لا. 26 ، ص 4166-4171 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  85. K. Muhsen و D. Cohen ، "عدوى الملوية البوابية ومخازن الحديد: مراجعة منهجية وتحليل تلوي ،" هيليكوباكتر، المجلد. 13 ، لا. 5 ، ص 323-340 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  86. B. J. Marshall و J.R Warren ، "عصيات منحنية غير معروفة في معدة المرضى الذين يعانون من التهاب المعدة والقرحة الهضمية ،" المشرط، المجلد. 1 ، لا. 8390، pp. 1311–1315، 1984. عرض على: الباحث العلمي من Google
  87. S.L Hazell and G.L Mendz، "How Helicobacter pylori work: a Overview of the metabolism of Helicobacter pylori،" هيليكوباكتر، المجلد. 2 ، لا. 1، pp.1-12، 1997. View at: Google Scholar
  88. A. Marais ، و G. L. مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية، المجلد. 63 ، لا. 3، pp.642–674، 1999. View at: Google Scholar
  89. P.A Chalk ، A. D. Roberts ، و W. M.ضربات ، "استقلاب البيروفات والجلوكوز بواسطة الخلايا السليمة من هيليكوباكتر بيلوري التي تمت دراستها بواسطة التحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي 13C" علم الاحياء المجهري، المجلد. 140 ، لا. 8، pp.2085–2092، 1994. View at: Google Scholar
  90. N.J. Hughes ، P. A. Chalk ، C. L. Clayton ، and D.J Kelly ، "تحديد إنزيمات الكربوكسيل وتوصيف البيروفات الجديدة المكونة من أربع وحدات فرعية: أوكسيريدوكسين فلافودوكسين من هيليكوباكتر بيلوري ،" مجلة علم الجراثيم، المجلد. 177 ، لا. 14، pp. 3953–3959، 1995. View at: Google Scholar
  91. M. St. Maurice، N. Cremades، MA Croxen، G. Sisson، J. Sancho، and PS Hoffman، “Flavodoxin: quinone reductase (FqrB): شريك الأكسدة والاختزال للبيروفات: ferroxin oxidoreductase الذي يقرن بشكل عكسي أكسدة البيروفات لإنتاج NADPH في Helicobacter pylori و Campylobacter jejuni ، " مجلة علم الجراثيم، المجلد. 189 ، لا. 13 ، ص 4764-4773 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  92. G.L Mendz ، S.L Hazell ، and B. P. Burns ، "استخدام الجلوكوز وإنتاج اللاكتات بواسطة Helicobacter pylori ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة العام، المجلد. 139 ، لا. 12 ، ص 3023-3028 ، 1993. عرض على: الباحث العلمي من Google
  93. G.L Mendz ، S.L Hazell ، and B.P Burns ، "مسار Entner-Doudoroff في Helicobacter pylori ،" ارشيفات الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية، المجلد. 312 ، لا. 2، pp.349–356، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. Z. Ge ، Y. Feng ، C. A. Dangler ، S. Xu ، N. S. Taylor ، and J.G Fox ، "اختزال فومارات ضروري لاستعمار Helicobacter pylori في معدة الفأر ،" التسبب الميكروبي، المجلد. 29 ، لا. 5، pp.279–287، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. رينولدز وسي دبليو بن ، "خصائص نمو هيليكوباكتر بيلوري في وسط محدد وتحديد متطلبات الأحماض الأمينية الخاصة به ،" علم الاحياء المجهري، المجلد. 140 ، لا. 10، pp. 2649–2656، 1994. View at: Google Scholar
  96. M. L & # xf6wer، C. Weydig، D. Metzler et al. ، "التنبؤ بالبروتياز خارج الخلية من العامل الممرض البشري هيليكوباكتر بيلوري يكشف عن النشاط التحلل للبروتين Hp1018 / 19 HtrA ،" بلوس واحد، المجلد. 3 ، لا. 10 ، معرف المقالة e3510 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. T. U. Westblom ، S. Phadnis ، W.Langenberg ، K. Yoneda ، E. Madan ، و B.R Midkiff ، "Catalase negative mutants of Helicobacter pylori" المجلة الأوروبية لعلم الأحياء الدقيقة السريرية والأمراض المعدية، المجلد. 11 ، لا. 6 ، ص 522-526 ، 1992. عرض على: الباحث العلمي من Google
  98. K.J McGovern ، T.G. Blanchard ، J.A Gutierrez ، S. J. Czinn ، S. Krakowka ، and P. Youngman ، "& # x3b3-جلوتاميل ترانسفيراز هو عامل ضراوة هيليكوباكتر بيلوري ولكنه ليس ضروريًا للاستعمار ، " العدوى والمناعة، المجلد. 69 ، لا. 6 ، ص 4168-4173 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. R.L Ferrero ، S. L. Hazell ، and A. Lee ، "إنزيمات اليورياز في العطيفة البوابية والبكتيريا المرتبطة بها ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 27 ، لا. 1 ، ص 33-40 ، 1988. عرض على: الباحث العلمي من Google
  100. سي إل ويليامز ، تي بريستون ، إم هوساك ، سي سلاتر ، وكاي إل ماكول ، "هيليكوباكتر بيلوري تستخدم اليوريا لتخليق الأحماض الأمينية ،" علم المناعة والأحياء الدقيقة الطبية FEMS، المجلد. 13 ، لا. 1، pp.87–94، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  101. W. Hong ، K. Sano ، S. Morimatsu et al. ، "إعادة توزيع متوسطة تعتمد على الرقم الهيدروجيني لليورياز من هيليكوباكتر بيلوري ،" مجلة علم الأحياء الدقيقة الطبية، المجلد. 52 ، لا. 3، pp.211–216، 2003. View at: Google Scholar
  102. P. Bauerfeind ، R. Garner ، B. E. Dunn ، و H.L T. Mobley ، "توليف ونشاط هيليكوباكتر بيلوري اليورياز والكتلاز عند درجة حموضة منخفضة ،" القناة الهضمية، المجلد. 40 ، لا. 1، pp.25–30، 1997. View at: Google Scholar
  103. M.Dipetrillo، T. Tibbetts، H. Kleanthous، K.P Killeen، and E.L Hohmann، "Safety and immunogenicity of phoP / phoQ-Delete Salmonella typhi with Express Helicobacter pylori urease in Adult التطوع ،" مصل، المجلد. 18 ، لا. 5-6 ، ص 449-459 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  104. K. Hirota ، K. Nagata ، Y. Norose et al. ، "تحديد حاتمة مستضدية في Helicobacter pylori urease الذي يحفز إنتاج الأجسام المضادة المعادلة ،" العدوى والمناعة، المجلد. 69 ، لا. 11 ، ص 6597-6603 ، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. D.Y. Graham ، و P. D. Klein ، و D.J.Evans Jr. ، "تم اكتشاف Campylobacter pylori بواسطة اختبار التنفس 13C-urea ،" المشرط، المجلد. 1 ، لا. 8543 ، ص 1174-1177 ، 1987. عرض على: الباحث العلمي من Google
  106. S.W Moon ، T. H. Kim ، H. S. Kim et al. ، "يعتبر اختبار اليورياز السريع الموحد أفضل من الاختبار المنفصل في الكشف عن بكتيريا Helicobacter pylori في غار المعدة وعينات الجسم ،" التنظير السريري، المجلد. 45 ، لا. 4، pp.392–396، 2012. View at: Google Scholar
  107. L.C Fry ، "مقارنة اختبار الدم L3C- اليوريا مع اختبار التنفس 13C واختبار اليورياز السريع لتشخيص عدوى الملوية البوابية ،" أكتا جاسترونتيرول لاتينوام، المجلد. 35 ، لا. 4، pp.225–229، 2005. View at: Google Scholar
  108. ر. بيسلي ، وجي كرين ، وسي كاي دبليو لاي ، ون. بيرس ، "انتشار الربو ومسبباته" ، مجلة الحساسية والمناعة السريرية، المجلد. 105 ، لا. 2 ، الجزء 2 ، الصفحات من S466 إلى S472 ، 2000. عرض على: الباحث العلمي من Google
  109. دبليو إيدير ، إم جي إيج ، وإي فون موتيوس ، "وباء الربو ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 355 ، لا. 21 ، ص 2226-2235 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. D. P. Strachan و C.H.Sanders ، "السكن الرطب وتأثيرات الربو التنفسي في مرحلة الطفولة بسبب درجة حرارة الهواء الداخلي والرطوبة النسبية" مجلة علم الأوبئة وصحة المجتمع، المجلد. 43 ، لا. 1، pp. 7–14، 1989. View at: Google Scholar
  111. أرنولد ، إن ديهزاد ، إس رويتر وآخرون ، "عدوى الملوية البوابية تمنع الربو التحسسي في نماذج الفئران من خلال تحريض الخلايا التائية التنظيمية ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 121 ، لا. 8، pp.3088–3093، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. L.E Layland ، K. Straubinger ، M. Ritter et al. ، "البلهارسيا المنسوني التثبيط بوساطة التهاب مجرى الهواء التحسسي يتطلب المباح وخلايا Foxp3 + Treg ،" PLoS أمراض المناطق المدارية المهملة، المجلد. 7 ، لا. 8 ، مقالة e2379 ، 2013. عرض على: الباحث العلمي من Google
  113. N.W.J. Schr & # xf6der and M. Arditi ، "دور المناعة الفطرية في التسبب في الربو: دليل على تورط إشارات مستقبلات تشبه Toll ،" مجلة أبحاث السموم الداخلية، المجلد. 13 ، لا. 5، pp.305–312، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  114. L. S. van Rijt ، و C.H. Geurts Van Kessel ، و I. Boogaard ، و B.N Lambrecht ، "الالتهابات الفيروسية التنفسية والتسبب في الربو: دور حاسم للخلايا المتغصنة؟" مجلة علم الفيروسات السريرية، المجلد. 34 ، لا. 3، pp. 161–169، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  115. سي تاوب وأيه مولر ، "دور عدوى الملوية البوابية في تطور الربو التحسسي ،" مراجعة الخبراء لطب الجهاز التنفسي، المجلد. 6 ، لا. 4، pp.441–449، 2012. View at: Google Scholar
  116. Y. Chen و M.J. Blaser ، "الارتباطات العكسية لجرثومة الملوية البوابية مع الربو والحساسية ،" محفوظات الطب الباطني، المجلد. 167 ، لا. 8، pp.821–827، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  117. J. Reibman ، M. Marmor ، J. Filner et al. ، "يرتبط الربو عكسياً بحالة هيليكوباكتر بيلوري في سكان المناطق الحضرية ،" بلوس واحد، المجلد. 3 ، لا. 12 ، معرف المقالة e4060 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  118. لانغ ، "اكتساب الأطفال من هيليكوباكتر بيلوري مرتبط بتقليل مخاطر الربو والحساسية ،" أمراض الجهاز الهضمي، المجلد. 133 ، لا. 1 ، ص. 6 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  119. Y. Chen و M.J. Blaser ، "إن استعمار Helicobacter pylori مرتبط عكسياً بربو الأطفال ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 198 ، لا. 4 ، ص 553-560 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  120. S. M. Raj و K. E. Choo و A. M. Noorizan و Y.Y. Lee و D.Y. Graham ، "الأدلة ضد Helicobacter pylori المرتبطة بربو الأطفال ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 199 ، لا. 6 ، ص 914-915 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  121. M. Wjst ، "هل تحمي هيليكوباكتر بيلوري من الربو والحساسية؟" القناة الهضمية، المجلد. 57 ، لا. 8، pp.178–1179، 2008. View at: Google Scholar
  122. بليسر ، واي.تشين ، وج. ريبمان ، "هل تحمي بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري من الربو والحساسية؟" القناة الهضمية، المجلد. 57 ، لا. 5 ، ص 561-567 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # xA9 2014 بهنام كالالي وآخرون. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


4. الخلاصة

التطعيم بلقاحات الوحيدات المكونة من البروتينات الاصطناعية والببتيدات لا يكون ناجحًا دائمًا ، لأنه يمكن أن يتحلل بواسطة البروتياز ، ويمتلك توافرًا حيويًا محدودًا ، ويمثل مناعة منخفضة نسبيًا. أنظمة التوصيل قادرة على التغلب على هذه المشاكل ، لأنها تحمي البروتينات من التدهور وتزيد من توافرها البيولوجي مما يسمح بعبور الأغشية البيولوجية. فيما يتعلق بالاستجابة المناعية ، يمكن لأنظمة التوصيل تحسين و / أو تعديل الاستجابة المحققة باستخدام الببتيدات القابلة للذوبان وحدها. على الرغم من أنه تم اقتراح أنها تمارس مساعدتها عن طريق توليد تأثير مستودع في موقع الحقن ، حاليًا ، تم العثور على آلية عمل أخرى تشرح بشكل أفضل تعديل أو تحسين الاستجابة المناعية. يمكن توجيه الناقلات بشكل سلبي ومن ثم توطنها بواسطة الخلايا المُقدّمة للمستضد وتوصيل المستضد إلى العصارة الخلوية أو العضيات داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكنهم التفاعل مع مجمعات البروتين ، مثل الجسيم الملتهب ، لتنشيط الاستجابة المناعية. علاوة على ذلك ، يمكنهم دمج جزيئات أخرى منبهات المناعة التي قد تحسن أو تعدل الاستجابة المناعية من أجل تطوير ليس فقط مناعة خلطية ولكن أيضًا مناعة خلوية.

تمتلك أنظمة التسليم أيضًا مزايا أخرى فهي آمنة ومستقرة وقابلة للتكرار. إلى جانب ذلك ، يمكن إدارتها بعدة طرق ، والتي توفر إمكانية تطوير استجابات مناعية مخاطية وجهازية.

أدت كل هذه الميزات إلى الموافقة على بعض هذه الأنظمة للاستخدام السريري ، مثل VLPs أو الفيروسات أو الشب التقليدي. على الرغم من أن هذه المواد المساعدة قادرة على إثارة استجابات مناعية مناسبة ضد بعض مسببات الأمراض ، فإن المستقبل في هذا المجال سيركز على تطوير لقاحات مشتركة لتصميم أفضل لتحريض استجابة مناعية مناسبة.


مناقشة

على الرغم من النجاح الكبير للقاحات ، لا يُفهم الكثير عن الآليات التي تحفز اللقاحات الفعالة من خلالها الاستجابات المناعية الوقائية. بدأ تطوران يقدمان مثل هذا الفهم: زيادة تقدير الأدوار الرئيسية للجهاز المناعي الفطري في استشعار اللقاحات وضبط الاستجابات المناعية ، والتطورات الناشئة في بيولوجيا الأنظمة 44. تم استخدام نهج بيولوجيا الأنظمة للحصول على صورة عالمية للاستجابات المناعية لدى البشر لتلقيح YF-17D ضد الحمى الصفراء ، وهي واحدة من أنجح اللقاحات التي تم تطويرها على الإطلاق. حدد هذا النهج المرقمات الحيوية الفريدة (التوقيعات الجزيئية) المستخدمة للتنبؤ بحجم استجابات خلية CD8 + T الخاصة بالمستضد التي يسببها YF-17D 6،7 وأدى إلى صياغة فرضيات جديدة حول آلية عمل هذا اللقاح. ومع ذلك ، ما إذا كان مثل هذا النهج يمكن أن يكون له فائدة واسعة في تحديد تواقيع المناعة لأنواع أخرى من اللقاحات ، وخاصة اللقاحات المعطلة ، وما إذا كانت هذه التوقيعات ستكون مفيدة حول الآليات الأساسية للمناعة تظل غير معروفة. لمعالجة هذه المشكلات ، أجرينا سلسلة من الدراسات على مدى ثلاثة مواسم متتالية للإنفلونزا. كان الهدف من هذه الدراسات هو التحليل التفصيلي للاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية للتلقيح بلقاحين ضد الإنفلونزا ، TIV و LAIV ، لتحديد التوقيعات الجزيئية المبكرة التي يمكن استخدامها للتنبؤ بالاستجابات المناعية اللاحقة والحصول على نظرة ثاقبة للآليات التي تكمن وراء المناعة. وفقًا للإرشادات التي وضعتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية 14 ، يمكن تعريف التحويل المصلي على أنه عيار HAI يبلغ 1:40 أو أكثر وزيادة الحد الأدنى بمقدار أربعة أضعاف في عيار الأجسام المضادة بعد التطعيم. ومع ذلك ، غالبًا ما يستغرق الأمر عدة أسابيع بعد التطعيم لتحقيق هذا العيار ، وبالتالي فإن القدرة على التنبؤ بالانقلاب المصلي بعد أيام قليلة من التطعيم وتحديد الأشخاص غير المستجيبين ستكون ذات قيمة كبيرة من منظور الصحة العامة. لذلك استخدمنا مناهج بيولوجيا الأنظمة لتحديد التوقيعات المبكرة التي استخدمناها للتنبؤ بمعيار HAI بعد 4 أسابيع من التطعيم. لتحقيق هذا الهدف ، استخدمنا نهجًا متعدد التخصصات ، بما في ذلك التنميط الجيني للتعبير عن طريق المصفوفة الدقيقة ، و RT-PCR والطرق الحسابية ، جنبًا إلى جنب مع الأساليب البيولوجية الخلوية والجزيئية ، بالإضافة إلى التجارب التي تنطوي على الفئران الناقصة وراثيًا. أظهرت بياناتنا أن نهج بيولوجيا الأنظمة هذا يمكن استخدامه بالفعل ليس فقط لتحديد التوقيعات التنبؤية ولكن أيضًا للحصول على رؤى جديدة حول الآليات المناعية المعنية.

على الرغم من أن الفعالية الإكلينيكية لكلا اللقاحين متشابهة ، فإن LAIV تحث على استجابة أقل للأجسام المضادة في الدم عند البالغين مقارنة بـ TIV 1،3،45. ربما يعكس هذا `` أخذ '' أقل من LAIV بسبب وجود الغشاء المخاطي IgA الموجود مسبقًا والذي يمكنه تحييد الفيروس 13. ومع ذلك ، حدد تحليل المصفوفة الدقيقة لدينا عددًا كبيرًا من الجينات ذات الاختلافات في التعبير ، ومعظمها يتعلق باستجابة النوع الأول من مضاد للفيروسات ، في PBMCs للأشخاص الذين تم تطعيمهم بـ LAIV. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على تحليل التغييرات في نسخة الغشاء المخاطي للأنف بعد التطعيم بلقاح LAIV وكيف يرتبط ذلك أو يمكن استخدامه للتنبؤ باستجابات الأجسام المضادة المحلية.

من بين الجينات التي يسببها التطعيم بـ TIV ، وجدنا إثراء للجينات ذات التعبير العالي في ASCs. قد تعكس هذه النتيجة الانتشار السريع للبلازما في اليوم السابع بعد التطعيم 15 ، ومع ذلك ، أشار تحليل المصفوفة الدقيقة للخلايا البائية المصنفة من الأشخاص الذين تم تطعيمهم ضد الإنفلونزا إلى أن التغييرات في التعبير التي لوحظت في PBMCs يمكن أيضًا اشتقاقها من التغييرات النسخية الحقيقية في B الخلايا. تم تنظيم عامل النسخ XBP-1 ، وهو أمر ضروري للتمييز بين ASCs واستجابة البروتين غير المطوية 18 ، والجينات المستهدفة بعد التطعيم بـ TIV وترتبط باستجابات IgG و HAI. قد توفر الجينات التي حددتها دراستنا فرصًا جديدة لدراسة الآليات المعقدة المشاركة في استجابة البروتين غير المكشوفة وارتباطها بتمايز ASC 18.

كان السؤال الرئيسي هو ما إذا كان يمكن أيضًا استخدام التوقيعات التي يمكن استخدامها للتنبؤ باستجابة الخلية التائية والخلايا البائية للقاح واحد للتنبؤ بمثل هذه الاستجابات للقاح آخر. بشكل ملحوظ ، من بين 133 جينًا موجودة في 271 توقيعًا لجين DAMIP التي استخدمناها للتنبؤ باستجابة الجسم المضاد للتلقيح باستخدام TIV ، كانت 7 أيضًا تنبئًا باستجابة الجسم المضاد للتلقيح بلقاح YF-17D ضد الحمى الصفراء 6. كانت الجينات الرئيسية في التواقيع التنبؤية TNFRSF17، الذي يشفر BCMA ، وهو مستقبل لعامل نمو الخلايا البائية BLyS (المعروف أن له دورًا رئيسيًا في تمايز الخلايا البائية 23) ، و CD38، والذي يشفر بروتينًا سطحيًا مهمًا في تطور الخلايا الليمفاوية. ينتمي BCMA إلى عائلة من الجزيئات (BAFF و APRIL و BAFF-R و TACI) التي تنظم تمايز خلايا البلازما وإنتاج الأجسام المضادة 23. والجدير بالذكر أن هناك ارتباطات قوية بين التعبير عن الجينات التي تشفر APRIL و BAFF-R و TACI وحجم التتر HAI استجابة للقاحات ضد الإنفلونزا وحجم استجابة الجسم المضاد المعادل لـ YF-17D (البيانات غير معروضة) ، والتي اقترح أن هذه الشبكة قد تشارك بشكل حاسم في تنظيم استجابات الأجسام المضادة للقاحات مختلفة. لا يزال يتعين تحديد الأهمية الوظيفية لهذه الشبكة في نماذج الماوس. ويبقى أيضًا أن نرى ما إذا كانت هذه الشبكة تمثل مؤشرًا شائعًا لاستجابات الأجسام المضادة التي تحدثها العديد من اللقاحات.

كانت القضية الثانية هي ما إذا كانت البيانات الناتجة عن مثل هذه الدراسات ستكون مفيدة في توفير رؤى بيولوجية جديدة للآليات التنظيمية التي تكمن وراء استحداث اللقاح. تجاربنا مع كامك 4 - / - أظهرت الفئران أن مثل هذه البيانات يمكنها بالفعل تحديد أهداف بيولوجية غير متوقعة ، والتي يمكن تأكيدها ميكانيكيًا بواسطة نماذج الفئران. على الرغم من أن البيانات أظهرت دورًا قويًا لـ CaMK4 في تنظيم استجابات الأجسام المضادة للقاحات ضد الإنفلونزا ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحديد الآليات الخلوية المعنية.

ثالثًا ، يجب مراعاة ما إذا كان يمكن أيضًا استخدام التوقيعات التي يمكن استخدامها للتنبؤ باستحداث المناعة للتنبؤ بالفعالية. أظهرت العديد من الدراسات أن تركيزات الأجسام المضادة HAI في مصل الدم ترتبط بالحماية من الأنفلونزا 48،49،50. يمثل الانقلاب المصلي بعد التطعيم ، الذي يُعرَّف عمومًا على أنه زيادة بمقدار أربعة أضعاف في عيار HAI 34 ، بديلاً مفيدًا لفعالية اللقاح عند تطبيقه على السكان. ومع ذلك ، قد لا توفر هذه المعلمة التنبؤ الأمثل للحماية في اللقاح الفردي أو مجموعة اللقاحات. بالإضافة إلى ذلك ، قد تختلف التركيزات الوقائية للأجسام المضادة وفقًا لنوع الفيروس السائد والمختبر الذي يقوم بالفحص 51. لذلك ، استخدمنا معلمة أكثر صرامة (زيادة ثمانية أضعاف أو أكثر في استجابة HAI) لتصنيف الأشخاص الذين لديهم استجابات عالية جدًا للأجسام المضادة. باستخدام هذا القطع في تحليلاتنا ، كانت طريقة DAMIP قادرة على تحديد التوقيعات الجينية التي يمكننا استخدامها للتنبؤ باستجابة الجسم المضاد الناجم عن التطعيم مع TIV. لقد أكدنا صحة هذه التواقيع الجينية في ثلاث تجارب مستقلة ، والتي أظهرت متانة نهجنا. للوفاء بتعريف التحويل المصلي في وثيقة إرشادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للصناعة لهذا المجال (عيار HAI يبلغ 1:40 أو أكثر وزيادة بحد أدنى أربعة أضعاف في عيار الأجسام المضادة بعد التطعيم) 14 ، أعدنا تشغيل DAMIP باستخدام زيادة قدرها أربعة أضعاف كقطع لتحديد مستجيبي HAI المرتفعين.مرة أخرى ، كانت طريقة DAMIP قادرة على تحديد مجموعات من ثلاثة إلى أربعة جينات تمييزية بتقدير غير متحيز للتصنيف الصحيح يصل إلى 90٪ لتجارب الإنفلونزا الثلاث. ومع ذلك ، يجب اختبار عمومية النتائج التي توصلنا إليها من حيث استخدام التوقيعات الجينية في PBMCs للتنبؤ باستمناع و / أو فعالية اللقاحات الأخرى مثل لقاحات الغشاء المخاطي. من المحتمل أن يتم إنشاء تواقيع مختلفة عن طريق تحليل الأنسجة المخاطية.

أخيرًا ، على الرغم من أن الهدف الرئيسي لدراستنا كان إثباتًا للمفهوم لإثبات جدوى هذا النهج في التنبؤ باستحداث اللقاح المناعي ، (بدلاً من إثبات فعالية التكلفة) ، في التحقق من القيمة التنبؤية لتوقيعنا في 2009- في تجربة عام 2010 ، استخدمنا مقايسة قائمة على تفاعل البوليميراز المتسلسل (بدلاً من الفحص باستخدام شرائح التعبير الجيني) لعدد قليل من الجينات. أظهر هذا جدوى تصميم "شريحة لقاح" فعالة من حيث التكلفة تعتمد على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) والتي يمكن استخدامها للتنبؤ باستحداث اللقاحات. وهكذا ، فقد أظهرنا كيف يمكن تطبيق نهج بيولوجيا الأنظمة لتوضيح الآليات الجزيئية للقاحات الأنفلونزا. نحن نتصور أن التواقيع التنبؤية لاستجابات الأجسام المضادة التي يسببها لقاح الأنفلونزا قد يكون لها آثار في تطوير اللقاح ، في مراقبة الاستجابات المناعية دون المستوى الأمثل (عند كبار السن ، الرضع أو السكان الذين يعانون من نقص المناعة) أو ربما في تحديد العلاقات الجديدة للحماية.


6. الخلاصة

يُظهر تعدد الطرق الموصوفة في الأدبيات مدى صعوبة تحليل مركبات الكربون الكلورية فلورية ولم يتم اعتماد أي طريقة من قبل إدارة الغذاء والدواء. لإنشاء CTCs كعلامات قوية في علم الأورام ، فإن تحسين التقنيات وتوحيدها ، بناءً على الفيزياء والبيولوجيا الجزيئية ، أمر ضروري لتحديد دقيق وقابل للتكرار. يجب أن تكون العلامة مؤشرًا قادرًا على قياس وتقييم عملية بيولوجية طبيعية أو مرضية. إذا تم الوصول إلى هذا الهدف ، فسيتم تصنيف CTCs كعلامة بيولوجية. ستساهم الطريقة الموحدة لتحليلات CTC في إنشاء طب شخصي والتعامل مع المرضى في علم الأورام.


نود أن نعرب عن تقديرنا لجميع المؤلفين الذين شاركوا في موضوع البحث هذا والمراجعين على تعليقاتهم الثاقبة.

1. Finn OJ، Rammensee HG. هل من الممكن تطوير لقاحات السرطان للمستضدات الجديدة ، ما هي التحديات الرئيسية ، وكيف يمكن التغلب عليها؟ Neoantigens: لا شيء جديد على الرغم من الاسم. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت بيول. (2018) 10: a028829. دوى: 10.1101 / cshperspect.a028829

الكلمات المفتاحية: لقاح الورم ، ببتيدوم HLA ، مستضدات الورم ، المستضدات الجديدة ، APC ، الخلايا التائية المساعدة (Th)

الاقتباس: Accolla RS و Buonaguro L و Melief C و Rammensee H-G و Bassani-Sternberg M (2020) الافتتاحية: الاستراتيجيات الجديدة للقاحات المضادة للورم. أمام. إمونول. 10: 3117. دوى: 10.3389 / fimmu.2019.03117

تم الاستلام: 12 ديسمبر 2019 القبول: 20 ديسمبر 2019
تاريخ النشر: 17 يناير 2020.

تم التحرير والمراجعة بواسطة: دينيس دولان ، جامعة جيمس كوك ، أستراليا

حقوق النشر & # x000A9 2020 Accolla و Buonaguro و Melief و Rammensee و Bassani-Sternberg. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو النسخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.


التثبيط المناعي لأعضاء معينة

زراعة القلب

إن فعالية العلاج التعريفي في زراعة القلب هي مسألة نقاش. تستحث معظم البرامج الآن الأجسام المضادة لـ IL-2 على الرغم من أن تجربة حديثة أشارت إلى ذلك يقلل دواء داكليزوماب كل من رفض الطعم الخيفي والبقاء على قيد الحياة [Hershberger RE et al. NEJM 352: 2705، 2005]، في الغالب بسبب المضاعفات المعدية.

يتلقى 50٪ من المرضى العلاج المضاد للخلايا الليمفاوية عند الزرع [Taylor DO et al. J Heart Lung Trans 25: 869 2006]. غالبًا ما يتم إجراء الصيانة باستخدام الستيرويدات ومثبطات الكالسينيورين ومثبط دورة الخلية (قد يكون الميكوفينولات أكثر أمانًا من الآزوثيوبرين [Hosenpud JD. NEJM 352: 2749، 2005]) & # 8211 متى تبدأ مثبطات الكالسينيورين قد تعتمد على ما بعد الجراحة الكرياتينين.

زرع الرئة

عادةً ما يشتمل العلاج التعريفي العدواني على أقل عدد من الستيرويدات بالإضافة إلى الأجسام المضادة للخلايا اللمفاوية ، مع إضافة العديد من المراكز للأجسام المضادة لـ IL-2 أيضًا

عينة من نظام الحث على زرع الرئة

  • Tacrolimus (مثبط الكالسينيورين) قبل التراجع إلى OR
  • Basiliximab (مضاد لـ IL-2 mAb) بعد الحث
  • ميكوفينولات (مثبط دورة الخلية) بعد الحث
  • IVIG (Ab) بعد الحث
  • ميثيل بريدنيزولون (المنشطات) قبل ضخه

يتكون نظام صيانة زرع الرئة الكلاسيكي من المنشطات ، ومثبط الكالسينيورين (أحواض السيكلوسبورين 250-300 نانوغرام / مل ، وتاكروليموس مشاكل 8-12 نانوغرام / مل) ، والآزاثيوبرين