معلومة

12.5: مستقبلات البروتين G - المقترنة والرسل الثاني - علم الأحياء

12.5: مستقبلات البروتين G - المقترنة والرسل الثاني - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

12.5: مستقبلات بروتين G و رسل ثان

أنظمة المراسلة الثانية

أنظمة المراسلة الثانية هي وسيلة لنقل الإشارات من المستقبلات الموجودة على سطح الخلية إلى الجزيئات المستهدفة. الهدف من هذه الإشارات هو إحداث نوع من التغيير في نشاط الخلية. أكبر فائدة للبرامج الثانية هي السرعة والتضخيم.

هناك أجزاء رئيسية معينة داخل أنظمة المراسلة الثانية.

الأول هو مستقبل مرتبط بالبروتين G داخل الغشاء. والثاني هو G-Protein على الجانب داخل الخلايا من الغشاء. إنه غير نشط في هذه المرحلة. يرتبط بهذا الناتج المحلي الإجمالي وهو ما يجعله غير نشط. والثالث هو إنزيم موجود إما في الغشاء أو يوضع في الجانب داخل الخلية داخل الخلية. يصبح هذا الإنزيم قائد النظام. سيحدث التنشيط الأكثر أهمية هنا. أيضًا ، سيسمح هيكلها المحدد & # 8217s بأن تصبح محددة للغاية

بمجرد تنشيط بروتين G ، فإنه يرتبط بالموقع النشط لإنزيم آخر. يستمر هذا الإنزيم في تحويل أو إنشاء الرسول الثاني. ثم يقوم المرسال الثاني بتنشيط البروتينات الأخرى ، والتي تنشط سلسلة الإشارات.

بعض أنظمة المراسلة الثانية المحددة هي:

يتم تنشيط مستقبل الغشاء من خلال ارتباط جزيء الإشارة ، ويتم تنشيط بروتين G. يقوم بروتين G بدوره بتنشيط إنزيم يسمى adenylyl cyclase. بعد تنشيطه ، يقوم adenylyl cyclase بتحويل ATP إلى cAMP (أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري) ، وهو المرسل الثاني. يواصل cAMP تنشيط بروتين آخر يسمى بروتين كيناز A ، والذي ينشط العديد من الجزيئات المختلفة من خلال الفسفرة.

هذا الفيديو عن إشارات cAMP. من السهل جدًا فهمها على الرغم من أنها تتعمق قليلاً.

ينشط بروتين G إنزيمًا يسمى phospholipase C. وهذا يفصل الفوسفوليبيد المرتبط بالغشاء المسمى PIP2 إلى IP3 و DAG (diacylglycerol). يرتبط IP3 بقناة الكالسيوم المحاطة بالرابط على الشبكة الإندوبلازمية ، والتي تفتح القناة الأيونية للسماح بتدفق الكالسيوم من خلالها. يستطيع الكالسيوم بعد ذلك تنشيط عدد من الجزيئات والإنزيمات والتفاعلات الأخرى.


دراسة مستقبلات البروتين G: التجلط المناعي ، الترسيب المناعي ، الفسفرة ، وضع العلامات السطحية ، وبروتوكولات الارتباط المتبادل

الأهداب الأولية هي إشارات للعضيات التي ثبت أنها تنسق الاستجابات الخلوية للإشارات خارج الخلية أثناء العمليات الفسيولوجية التي تتراوح من نمط الأعضاء إلى تنظيم دورة الخلية. تتراكم في الحيز الهدبي مجموعة متنوعة من المستقبلات ، بما في ذلك المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) ، والمؤثرات النهائية (cyclases adenylyl) ، والمراسلة الثانية ، مثل الكالسيوم. يعد عزل GPCRs ضروريًا لدراسة تعديلات ما بعد الترجمة ، والاتجار داخل الخلايا ، وتفاعلات البروتين والبروتين التي تعتبر مهمة في إرسال الإشارات في اتجاه مجرى النهر. ومع ذلك ، فإن وجود العديد من مجالات الغشاء الكارهة للماء ، والمرونة التوافقية المتأصلة في GPCRs تجعل استخراجها من الأغشية والذوبان أمرًا صعبًا بشكل خاص. هنا ، نصف الطرق التفصيلية للتخثر المناعي والترسيب المناعي لـ GPCRs من مستخلصات الخلايا الكاملة. هذه الطرق قابلة للتطبيق لدراسة البروتينات الأخرى متعددة الكتلة عبر الغشاء (مثل cyclases adenylyl). وصفنا أيضًا طرقًا لتحديد فسفرة GPCR ، ووضع العلامات السطحية بواسطة biotinylation ، والربط المتبادل لاكتشاف التفاعلات العابرة مع البروتينات الأخرى. هذه الطرق قابلة لدراسة كل من GPCRs الهدبية وغير الهدبية في سياق مسارات الإشارات الخلوية.

الكلمات الدالة: مستقبلات مقترنة بالبروتين G ، ترسيب مناعي ، ترسيب مناعي ، فسفرة ، أهداب أولية ، وضع علامات على السطح.


12.5: مستقبلات البروتين G - المقترنة والرسل الثاني - علم الأحياء

يربط الترابط مستقبله من خلال عدد من الروابط غير التساهمية الضعيفة المحددة من خلال تركيبه في موقع ربط محدد أو "جيب".
في الحالات التي تؤدي فيها حتى التركيزات المنخفضة من ligand إلى ارتباط معظم المستقبلات المماثلة ، يعتبر تقارب المستقبلات مرتفعًا.
يحدث تقارب المستقبل المنخفض عندما يكون التركيز العالي للرابط مطلوبًا لمعظم المستقبلات التي يتم شغلها.
ثابت التفكك (Kd،) هو تركيز الترابط المطلوب لشغل نصف إجمالي المستقبلات المتاحة.
غالبًا ما يكون قياس ألفة المستقبلات في حدود 10-4 إلى 10-9 ملي مولار.

مع التعرض المطول للربيطة (واحتلال المستقبلات) ، غالبًا ما تصبح الخلايا غير حساسة.
يعتمد تحسس الخلية للرابط على تنظيم أسفل المستقبل من خلال أي منهما
1) إزالة المستقبل من سطح الخلية (الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات) أو
2) التغييرات في المستقبل التي تقلل من ألفة الترابط أو تجعلها غير قادرة على بدء التغييرات في الوظيفة الخلوية (مثل الفسفرة).
قد تؤدي إزالة التحسس إلى التحمل ، وهي ظاهرة تؤدي إلى فقدان الفعالية الطبية لبعض الأدوية التي يتم وصفها بإفراط.
ينشط ربط المستقبلات تسلسل "مبرمج مسبقًا" لأحداث تحويل الإشارة التي تستفيد من العمليات الخلوية الخاملة سابقًا.

بروتينات جي

البروتينات المرتبطة بـ GTP نشطة ، أما البروتينات المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي فهي ليست كذلك.
فئتا البروتينات G عبارة عن بروتينات G غير متجانسة كبيرة وبروتينات G أحادية صغيرة.
في بروتينات G غير المتجانسة (G alpha و beta و gamma) ، عندما يربط الرسول المستقبل المرتبط بالبروتين G ، يغير المستقبل شكله للسماح بربط بروتين G الثلاثي مع المستقبل.
تربط الوحدة الفرعية G-alpha نوكليوتيد الجوانين (الناتج المحلي الإجمالي أو GTP).
يتسبب هذا التفاعل في قيام الوحدة الفرعية G alpha بإصدار الناتج المحلي الإجمالي والتقاط GTP والانفصال عن المجمع.
اعتمادًا على بروتين G المعني ، إما مركب GTP-G alpha أو مركب G beta-G gamma أو كلاهما يربط البروتين (البروتينات) المستهدفة.
سيظل G alpha رسولًا نشطًا حتى يتم تحلل GTP بواسطة وحدة G alpha الفرعية (GTP -> GDP + Pi).
ثم يتم إعادة ربط الناتج المحلي الإجمالي "غير النشط" بمركب G-beta: G-gamma لإلغاء هذا المسار بسرعة عند إزالة إشارة التنبيه الأصلية.

توفر أعداد كبيرة من بروتينات G تنوعًا لأحداث تحويل الإشارة.
يرتبط بعضها بقنوات أيونات البوتاسيوم أو الكالسيوم في الناقلات العصبية.
البعض ينشط كينازات (إنزيمات فسفورية).
يتسبب بعضها في إطلاق أو تكوين رسل ثانٍ رئيسي مثل AMP الدوري (cAMP) وأيونات الكالسيوم.

cyclic AMP هو رسول ثانٍ تستخدمه فئة رئيسية من بروتينات G.
يتم إنشاء AMP الدوري (cAMP) بواسطة محلقة adenylyl المضمنة في غشاء البلازما مع النشاط الأنزيمي في السيتوبلازم.
يتم تنشيط Adenylyl cyclase عن طريق ربط وحدة ألفا فرعية نشطة من بروتين Gs G (GTP-Gs).
يحلل فوسفوديستيراز cAMP بشكل متواصل ، لذلك في حالة عدم وجود ligand و G-Protein النشط ، يتم تقليل مستويات cAMP.
بروتين كيناز A (PKA) ، كيناز يعتمد على cAMP ، هو الهدف الرئيسي داخل الخلايا لـ cAMP.
يفسف PKA عدد من البروتينات التي تحمل الامتداد القصير الرئيسي للأحماض الأمينية ، موقع الفسفرة PKA (موقع PKA PO4).
ينقل PKA الفوسفات من ATP إلى سيرين أو ثريونين في موقع PKA PO4.
ينشط cAMP الوحدات الفرعية التحفيزية عن طريق التسبب في إطلاق الوحدات الفرعية التنظيمية السلبية.

يتسبب تعطيل إشارات البروتين G في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان.
تفرز ضمة الكوليرا (التي تسبب الكوليرا) سم الكوليرا الذي يغير الملح والسوائل في الأمعاء التي تتحكم فيها عادة الهرمونات التي تنشط Gs G-Protein لزيادة cAMP.
يغير إنزيم سم الكوليرا Gs بشكل إنزيمي بحيث يصبح غير قادر على تحويل GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي.
لا يمكن بعد ذلك تعطيل Gs وتظل مستويات cAMP مرتفعة مما يتسبب في إفراز الخلايا المعوية للملح والماء.
يمكن أن يؤدي الجفاف في النهاية إلى الوفاة (الكوليرا).

تستخدم العديد من بروتينات G إينوزيتول ثلاثي الفوسفات و diacylglycerol كمرسلين ثانيين للمستقبل المرتبط بالبروتين G.
يتم تنشيط Gp G-Protein بواسطة يجند يربط مستقبله المرتبط بالبروتين G لتنشيط phospholipase C.
يتم شق Phosphatidylinositol-4،5-bisphosphate (PIP2) بواسطة phospholipase C إلى جزيئين عصاري خلوي إينوزيتول -1،4،5 ثلاثي فوسفات (InsP3) وغشاء مرتبط بغشاء diacylglycerol (DAG).
يرتبط مستقبل InsP3 ، وهو عبارة عن قناة كالسيوم محاطة برباط في الشبكة الإندوبلازمية ، بـ InsP3 ويتم إطلاق أيونات الكالسيوم في العصارة الخلوية.
يرتبط الكالسيوم بالبروتين المعروف باسم كالمودولين ، ويعمل مركب Ca-calodulin على تنشيط عدد من العمليات.
يظل DAG مرتبطًا بالغشاء وينشط بروتين كيناز C (PKC).

الكالسيوم كإشارة

على الرغم من أن البروتينات الأخرى تربط الكالسيوم للتحكم في النشاط ، وغالبًا ما تكون مرتبطة ببروتين كالودولين ، لتشكيل مركب كالسيوم كالودولين ، فهي خطوة وسيطة.
عند وجود أيونات الكالسيوم ، يربط اثنان كل طرف كروي (4 في المجموع) ، ثم تغير منطقة الذراع الحلزونية الشكل (المركب النشط) ثم تلتف حول
موقع ربط الكالودولين للبروتينات المستهدفة.
هذه غالبًا ما تكون كينازات البروتين وفوسفاتازات البروتين التي تختلف اعتمادًا على الخلية المستهدفة (الخلايا المختلفة لها استجابات مختلفة).

يكشف إخصاب بيض الحيوانات عن مثال مهم لتوصيل الإشارة بوساطة الكالسيوم بعد تفاعل مستقبلات ليجند.
في البداية يربط الحيوان المنوي سطح البويضة عند الغشاء وفي غضون 30 ثانية ، تنتشر موجة من إطلاق الكالسيوم من موقع ملامسة الحيوانات المنوية.
حدثان رئيسيان في الإخصاب يعتمدان على إطلاق الكالسيوم.
1) يحفز الكالسيوم اندماج الحبيبات القشرية مع غشاء بلازما البيض لتغيير الغلاف المحيط بالبويضة للمساعدة في منع ارتباط خلية منوية أخرى بالبويضة (كتلة بطيئة لتعدد الحيوانات المنوية).
2) الكالسيوم يبدأ تنشيط البيض ، واستئناف عمليات التمثيل الغذائي.

أكسيد النيتريك كإشارة

كينازات مستقبلات التيروزين

يمكن أن تبدأ كينازات التيروزين المستقبلة سلسلة تحويل إشارة كيناز Ras / MAP
ترتبط المواقع المحتوية على الفوسفوتيروزين بالبروتينات المحتوية على SH2 مما يؤدي إلى تنشيط Ras ، وهو بروتين G أحادي صغير.
بمجرد أن يتم تكوين الفسفرة الذاتية لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) استجابةً لرابط EGF ، فإن مركب GRB2 (يحتوي على مجال SH2) و Sos (بروتين إطلاق الجوانين النوكليوتيد: GNRP) يربط المستقبل.
وبالتالي يتم تنشيط Sos لجعل Ras يطلق الناتج المحلي الإجمالي الذي يسمح لـ Ras بربط GTP الجديد ويصبح نشطًا.
بمجرد تنشيطه ، يطلق Ras سلسلة (مسار Ras) تتضمن كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAPKs).
ملحوظة: الميثوجين هو إشارة عامل النمو.
تنشط كينازات التيروزين المستقبلة مجموعة متنوعة من مسارات الإشارة
يمكن لـ RTK تنشيط شكل من أشكال إنزيم phophlipase C و phosphatidylinositol-3- كيناز (PI3K).

عوامل النمو

يمكن أن يكون لاضطراب إشارات عامل النمو من خلال مستقبلات كينازات التيروزين تأثيرات هائلة على التطور الجنيني.
تعمل عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) ومستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFRs) في كل من الإشارات الجنينية والبالغة.
تعتبر FGFRs مهمة في تطوير الأديم المتوسط ​​، وهو النسيج الجنيني الذي يتحول في النهاية إلى عضلات وغضاريف وعظام وخلايا دم.
المستقبِل الطافر الذي له تأثير مثبط مهيمن على النشاط الطبيعي ، بسبب التباين مع الإصدارات العادية من FGFR ، هو طفرة سلبية سائدة (dn).
تتسبب نسخة متحولة من الحمض النووي الريبي من FGFR mRNA التي يتم حقنها في بيض الضفادع في فشل أنسجة الأديم المتوسط ​​في التطور وتنتج الضفادع الصغيرة برؤوس ولكن بدون أجسام.
في البشر ، تؤدي العيوب في FGFR إلى التقزم (القزامة) وخلل التنسج الحادة تشوهات العظام الشديدة (مميتة في مرحلة الطفولة).

تعمل مستقبلات سيرين / ثريونين كيناز على فسفوريلات كل من بقايا السيرين والثريونين (وليس التيروزين) وتعمل على تحويل أنواع أخرى من إشارات عامل النمو.
ينتج عن تحويل عامل النمو بيتا (TGF & szlig) الارتباط بالمستقبلات تجميع مستقبلات النوع الأول والنوع الثاني من TGF & szlig.
يتم تصنيف مستقبلات النوع الأول بواسطة مستقبلات النوع الثاني.
المنشط من النوع الأول مستقبلات الفوسفوريلات SMADs بوساطة مستقبلات محددة.
ترتبط SMADs النشطة بوساطة المستقبلات بـ SMADs المشتركة وتدخل النواة للتفاعل مع بروتينات ربط الحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني.

الهرمونات

يمكن تصنيف الإشارات الهرمونية من خلال المسافة التي تقطعها للوصول إلى الخلايا المستهدفة.
ينتقل هرمون الغدد الصماء عبر الدورة الدموية ويعمل هرمون الباراكرين فقط بالقرب من الخلايا.
هرمون الباراكرين يساوي تقريبًا عامل النمو.
تفرز أنسجة الغدد الصماء مباشرة في مجرى الدم والأنسجة الخارجية في القنوات لنقل الإفرازات إلى أجزاء أخرى من الجسم.
يحتوي البنكرياس على وظائف الغدد الصماء (الأنسولين والجلوكاجون) والباراكرين (إنزيمات الجهاز الهضمي).
بمجرد دخولها إلى الجهاز الدوري ، ستصل هرمونات الغدد الصماء في النهاية إلى أنسجتها (الأنسجة) المستهدفة مثل القلب والكبد (الإبينفرين) أو الكبد وعضلات الهيكل العظمي (الأنسولين).
في الأنسجة المستهدفة ، يمكن للتأثيرات داخل الخلايا ، مثل تنشيط مسار cAMP ، التحكم في عدد من وظائف الخلية.
ومن الأمثلة على ذلك ، ارتباط الإبينفرين بمستقبلات بيتا الأدرينالية ، وتفعيل PKA لإحداث تحفيز لانهيار الجليكوجين.

ينشط الأنسولين مجموعة واسعة من التأثيرات داخل الخلايا عن طريق الفسفرة بواسطة مركب مستقبلات الأنسولين من ركائزه IRS.
وهذا بدوره يؤدي إلى تنشيط 1) مسار Ras-MAPK و 2) مسار PI3K / akt kinase الذي ينشط (ويعطل) عددًا من البروتينات.

الخصائص الكيميائية للهرمونات الحيوانية
هناك أربع (4) فئات من هرمونات الغدد الصماء.
1) مشتقات الأحماض الأمينية (الإبينفرين)
2) الببتيدات (الهرمون المضاد لإدرار البول [فاسوبريسين])
3) البروتينات (الأنسولين)
4) الهرمونات الشبيهة بالدهون بما في ذلك المنشطات (التستوستيرون)
تشمل هرمونات باراكرين الهيستامين (أحد مشتقات الهيستينات) والبروستاجلاندين (مشتقات حمض الأراكيدونيك).


وظيفة بروتينات G alpha

يمنع انزيم adenylyl cyclase ، وينشط قناة البوتاسيوم

ينشط فسفوليباز ج

يحفز انزيم adenylyl الموجود في العين

ينشط انزيم adenylyl ينشط قناة الكالسيوم

آلية عمل مستقبلات البروتين G- المقترنة

دورة تنشيط / تعطيل بروتين جي

في حالة الراحة (غير النشطة) للبروتين G ، يرتبط الناتج المحلي الإجمالي (guanosine diphosphate) بإحكام بالوحدة الفرعية & # x3B1. ولكن عندما يرتبط ناهض بمستقبل G البروتين المقترن ، يتم استبدال الناتج المحلي الإجمالي المرتبط بالوحدة الفرعية & # x3B1 بـ GTP.

يتم بعد ذلك فصل & # x3B1-GTP عن الوحدات الفرعية & # x3B2 و & # x3B3 ويتفاعل لاحقًا مع المستجيب المرتبط بالغشاء (مثل adenylyl cyclase). يزداد نشاط GTPase للوحدة الفرعية & # x3B1 عند الارتباط ، مما يؤدي إلى التحلل المائي لـ GTP المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي والذي يسمح للوحدة الفرعية & # x3B1 بإعادة الاندماج مع مجمع & # x3B2 & # x3B3.


ثلاثي فوسفات الإينوزيتول (IP3) و diacylglycerol (DAG)

    دياسيل جلسرين (DAG)

يبقى DAG في الطبقة الداخلية من غشاء البلازما. يجند صبروتين كinase ج (PKC) و [مدش] أ جكيناز المعتمد على الألومنيوم الذي يفسفر العديد من البروتينات الأخرى التي تحدث التغييرات في الخلية.

كما يوحي اسمها ، يتطلب تنشيط PKC أيونات الكالسيوم. يتم توفيرها من خلال عمل برنامج المراسلة الثاني الآخر و mdash IP3.

  • ينتشر هذا الجزيء القابل للذوبان من خلال العصارة الخلوية و
  • يرتبط بالمستقبلات الموجودة على الشبكة الإندوبلازمية مسببة
  • إطلاق أيونات الكالسيوم (Ca 2+ ) في العصارة الخلوية.
  • يؤدي ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا إلى حدوث الاستجابة.

مثال: هناك حاجة لارتفاع الكالسيوم لـ NF-AT ("العامل النووي للخلايا التائية المنشطة") لتشغيل الجينات المناسبة في النواة. [مناقشة]

القدرة الرائعة لـ تاكروليموس و السيكلوسبورين كى تمنع رفض الكسب غير المشروع بسبب قيامهم بسد هذا المسار.

يولد ارتباط المستضد بمستقبلاته على الخلية B (BCR) أيضًا المرسلين الثانيين DAG و IP3.


محتويات

تم اكتشاف بروتينات G عندما قام ألفريد جي جيلمان ومارتن رودبل بالتحقيق في تحفيز الخلايا بواسطة الأدرينالين. ووجدوا أنه عندما يرتبط الأدرينالين بمستقبل ، فإن المستقبل لا يحفز الإنزيمات (داخل الخلية) مباشرة. بدلاً من ذلك ، يحفز المستقبل بروتين G ، الذي يحفز بعد ذلك إنزيمًا. مثال على ذلك هو adenylate cyclase ، والذي ينتج AMP الدوري الثاني للرسول. [7] لهذا الاكتشاف ، فازوا بجائزة نوبل عام 1994 في علم وظائف الأعضاء أو الطب. [8]

تم منح جوائز نوبل للعديد من جوانب الإشارة بواسطة بروتينات G و GPCRs. وتشمل هذه مضادات المستقبلات ، والناقلات العصبية ، واسترداد الناقل العصبي ، والمستقبلات المقترنة بالبروتين G ، والبروتينات G ، والرسل الثاني ، والإنزيمات التي تؤدي إلى فسفرة البروتين استجابةً لـ cAMP ، وعمليات التمثيل الغذائي اللاحقة مثل تحلل الجليكوجين.

تشمل الأمثلة البارزة (بالترتيب الزمني لمنح):

  • جائزة نوبل عام 1947 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لكارل كوري وجيرتي كوري وبرناردو هوساي ، لاكتشافهم كيفية تكسير الجليكوجين إلى جلوكوز وإعادة تركيبه في الجسم ، لاستخدامه كمخزن ومصدر للطاقة. يتم تحفيز الجليكوجين بواسطة العديد من الهرمونات والناقلات العصبية بما في ذلك الأدرينالين.
  • جائزة نوبل عام 1970 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لجوليوس أكسلرود ، برنارد كاتز وأولف فون أويلر لعملهم على إطلاق وإعادة امتصاص الناقلات العصبية.
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1971 لإيرل ساذرلاند لاكتشافه الدور الرئيسي لمحلقة الأدينيلات ، والتي تنتج AMP المرسل الثاني الدوري. [7]
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1988 لجورج هـ.
  • جائزة نوبل عام 1992 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لإدوين جي كريبس وإدموند إتش فيشر لوصف كيفية عمل الفسفرة العكسية كمفتاح لتنشيط البروتينات وتنظيم العمليات الخلوية المختلفة بما في ذلك تحلل الجليكوجين. [9]
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1994 لألفريد ج. جيلمان ومارتن رودبل لاكتشافهما "بروتينات جي ودور هذه البروتينات في نقل الإشارات في الخلايا". [10]
  • جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2000 لـ Eric Kandel و Arvid Carlsson و Paul Greengard ، للبحث عن الناقلات العصبية مثل الدوبامين ، والتي تعمل عبر GPCRs.
  • جائزة نوبل في الطب لعام 2004 لريتشارد أكسل وليندا ب. باك لعملهما على المستقبلات الشمية المقترنة ببروتين جي. [11]
  • جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 لبريان كوبيلكا وروبرت ليفكوويتز عن عملهما في وظيفة GPCR. [12]

بروتينات G هي جزيئات مهمة لتحويل الإشارات في الخلايا. "خلل في مسارات إشارات GPCR [مستقبلات البروتين المقترن G] لها دور في العديد من الأمراض ، مثل مرض السكري والعمى والحساسية والاكتئاب وعيوب القلب والأوعية الدموية وأنواع معينة من السرطان. وتشير التقديرات إلى أن حوالي 30٪ من الأدوية الحديثة ' الأهداف الخلوية هي GPCRs. " [13] يشفر الجينوم البشري ما يقرب من 800 [14] مستقبلات مقترنة بالبروتين G ، والتي تكتشف فوتونات الضوء والهرمونات وعوامل النمو والأدوية وغيرها من الروابط الداخلية. ما يقرب من 150 من GPCRs الموجودة في الجينوم البشري لا تزال لها وظائف غير معروفة.

بينما يتم تنشيط بروتينات G بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين G ، يتم تثبيطها بواسطة بروتينات RGS (من أجل "منظم إشارات البروتين G"). تحفز المستقبلات ارتباط GTP (تشغيل بروتين G). تحفز بروتينات RGS التحلل المائي GTP (مما يؤدي إلى إنتاج الناتج المحلي الإجمالي ، وبالتالي إيقاف تشغيل البروتين G).

تستخدم جميع حقيقيات النوى بروتينات G للإشارة وقد طورت مجموعة كبيرة ومتنوعة من بروتينات G. على سبيل المثال ، يقوم البشر بترميز 18 حرف G مختلفα البروتينات ، 5 جمβ البروتينات ، و 12 زγ البروتينات. [15]

يمكن أن يشير بروتين G إلى عائلتين متميزتين من البروتينات. يتم تنشيط بروتينات G غير المتجانسة ، التي يشار إليها أحيانًا باسم بروتينات G "الكبيرة" ، بواسطة مستقبلات مقترنة بالبروتين G وتتكون من وحدات فرعية alpha (α) و beta (β) و gamma (). بروتينات G "الصغيرة" (20-25 كيلو دالتون) تنتمي إلى عائلة رأس الكبيرة من GTPases الصغيرة. هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (α) الموجودة في القواطع غير المتجانسة ، ولكنها في الواقع أحادية ، تتكون من وحدة واحدة فقط. ومع ذلك ، مثل أقاربهم الأكبر ، فإنهم يربطون أيضًا GTP والناتج المحلي الإجمالي ويشاركون في نقل الإشارة.

تحرير غير متجانسة

تشترك الأنواع المختلفة من بروتينات G غير المتجانسة في آلية مشتركة. يتم تنشيطها استجابةً للتغيير التوافقي في GPCR ، وتبادل الناتج المحلي الإجمالي لـ GTP ، والفصل من أجل تنشيط البروتينات الأخرى في مسار تحويل إشارة معين. [16] ومع ذلك ، تختلف الآليات المحددة بين أنواع البروتين.

آلية مشتركة تحرير

ترتبط بروتينات G التي تنشط بالمستقبلات بالسطح الداخلي لغشاء الخلية. وهي تتألف من مجموعة Gα و Gβγ الوحدات الفرعية. هناك العديد من فئات Gα الوحدات الفرعية: Gسα (G تحفيز) ، Gأناα (مثبط G) ، Gاα (G أخرى) ، Gف / 11α و G12/13α هي بعض الأمثلة. يتصرفون بشكل مختلف في التعرف على جزيء المستجيب ، لكنهم يشتركون في آلية تنشيط مماثلة.

تحرير التنشيط

عندما ينشط ligand المستقبل المقترن بالبروتين G ، فإنه يؤدي إلى تغيير تكوين في المستقبل الذي يسمح للمستقبل بالعمل كعامل تبادل نيوكليوتيد الجوانين (GEF) الذي يقوم بتبادل إجمالي الناتج المحلي لـ GTP - وبالتالي تشغيل GPCR. GTP (أو الناتج المحلي الإجمالي) مرتبط بـ Gα الوحدة الفرعية في العرض التقليدي لتنشيط GPCR غير المتجانسة. يؤدي هذا التبادل إلى تفكك Gα الوحدة الفرعية (المرتبطة بـ GTP) من Gβγ ديمر والمستقبلات ككل. ومع ذلك ، فقد بدأ قبول النماذج التي تقترح إعادة الترتيب الجزيئي ، وإعادة التنظيم ، والتعقيد المسبق لجزيئات المستجيب. [4] [18] [19] كلاهما جيα-GTP و Gβγ ثم يمكن تنشيط مختلفة شلالات الإشارات (أو مسارات الرسول الثاني) والبروتينات المستجيبة ، في حين أن المستقبل قادر على تنشيط بروتين G التالي. [20]

تحرير الإنهاء

جيα ستعمل الوحدة الفرعية في النهاية على تحلل GTP المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي من خلال نشاطها الأنزيمي المتأصل ، مما يسمح لها بإعادة الارتباط بـ Gβγ وبدء دورة جديدة. مجموعة من البروتينات تسمى منظم إشارات البروتين G (RGSs) ، والتي تعمل كبروتينات تنشيط GTPase (GAPs) ، مخصصة لـ Gα الوحدات الفرعية. تعمل هذه البروتينات على تسريع التحلل المائي لـ GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي ، وبالتالي إنهاء الإشارة المنقولة. في بعض الحالات ، المستجيب بحد ذاتها قد تمتلك نشاطًا جوهريًا لـ GAP ، والذي يمكن أن يساعد بعد ذلك في تعطيل المسار. هذا صحيح في حالة phospholipase C-beta ، التي تمتلك نشاط GAP داخل منطقتها C-terminal. هذا شكل بديل من أشكال التنظيم لـ Gα الوحدة الفرعية. مثل Gα لا تحتوي GAPs على مخلفات محفزة (تسلسل أحماض أمينية محددة) لتنشيط Gα بروتين. إنهم يعملون بدلاً من ذلك عن طريق خفض طاقة التنشيط المطلوبة لحدوث التفاعل. [21]

آليات محددة تحرير

جيαs يحرر

جيαs ينشط المسار المعتمد على cAMP عن طريق تحفيز إنتاج AMP الدوري (cAMP) من ATP. يتم تحقيق ذلك عن طريق التحفيز المباشر للإنزيم المرتبط بالغشاء adenylate cyclase. يمكن بعد ذلك أن يعمل cAMP كمرسل ثانٍ يتفاعل مع بروتين كيناز A (PKA) وينشطه. يمكن لـ PKA الفسفرة لأهداف لا تعد ولا تحصى في اتجاه مجرى النهر.

يستخدم المسار المعتمد على cAMP كمسار لتوصيل الإشارات للعديد من الهرمونات بما في ذلك:

    - يعزز احتباس الماء عن طريق الكلى (التي تم إنشاؤها بواسطة خلايا إفراز الأعصاب الكبيرة من الغدة النخامية الخلفية) - يحفز تخليق وإطلاق GH (الخلايا الجسدية للغدة النخامية الأمامية) - يمنع تخليق وإطلاق GH (الخلايا الموجه للجسد في الغدة النخامية الأمامية) - يحفز تخليق وإطلاق ACTH (الغدة النخامية الأمامية) - يحفز تخليق وإطلاق الكورتيزول (المنطقة الحزمية لقشرة الغدة الكظرية في الغدد الكظرية) - يحفز تخليق وإطلاق غالبية T4 (الغدة الدرقية) - يحفز الجريب النضج والإباضة عند النساء أو إنتاج هرمون التستوستيرون وتكوين الحيوانات المنوية عند الرجال - يحفز نمو الجريبات عند النساء أو تكوين الحيوانات المنوية عند الرجال - يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم. يتم تحقيق ذلك عن طريق مستقبل هرمون الغدة الجار درقية 1 (PTH1) في الكلى والعظام ، أو عن طريق مستقبل هرمون الغدة الجار درقية 2 (PTH2) في الجهاز العصبي المركزي والدماغ ، وكذلك العظام والكلى. - يقلل من مستويات الكالسيوم في الدم (عن طريق مستقبلات الكالسيتونين في الأمعاء والعظام والكلى والدماغ) - يحفز تكسير الجليكوجين في الكبد - يعزز التمايز الخلوي ، ومن المحتمل أن يشارك في موت الخلايا المبرمج. [22] - صدر عن النخاع الكظرية في حالة الصيام ، عندما يكون الجسم تحت ضغط التمثيل الغذائي. إنه يحفز تحلل الجليكوجين ، بالإضافة إلى عمل الجلوكاجون.
جيαi يحرر

جيαi يمنع إنتاج cAMP من ATP. على سبيل المثال السوماتوستاتين والبروستاجلاندين

جيαq / 11 يحرر

جيαq / 11 يحفز بيتا phospholipase C المرتبط بالغشاء ، والذي يشق بعد ذلك PIP2 (غشاء فوسفوينوسيتول طفيف) في رسولين ثانيتين ، IP3 و diacylglycerol (DAG). يستخدم مسار Inositol Phospholipid Dependent Pathway كمسار لتوصيل الإشارات للعديد من الهرمونات بما في ذلك:

  • ADH (Vasopressin / AVP) - يحث على تخليق وإطلاق الجلوكوكورتيكويدات (Zona fasciculata من قشرة الغدة الكظرية) يحرض تضيق الأوعية (V1 خلايا من الغدة النخامية الخلفية)
  • TRH - يحث على تخليق وإطلاق هرمون TSH (الغدة النخامية الأمامية)
  • TSH - يحث على تخليق وإطلاق كمية صغيرة من T4 (الغدة الدرقية)
  • أنجيوتنسين 2 - يحث على تخليق الألدوستيرون وإطلاقه (منطقة الكبيبات في قشرة الغدة الكظرية في الكلى)
  • GnRH - يحث على تخليق وإطلاق FSH و LH (الغدة النخامية الأمامية)
جيα12 / 13 يحرر
  • جيα12 / 13 يشاركون في إشارات عائلة Rho GTPase (انظر عائلة Rho لـ GTPases). هذا من خلال عائلة RhoGEF التي تتضمن مجال RhoGEF لبنى البروتينات). وتشارك هذه في التحكم في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للخلايا ، وبالتالي في تنظيم هجرة الخلايا.
جيβ يحرر
  • ال جيβγ تحتوي المجمعات أحيانًا أيضًا على وظائف نشطة. تشمل الأمثلة الاقتران وتنشيط قنوات البوتاسيوم المقترنة داخليًا ببروتين G وتنشيطها.

تحرير GTPases الصغيرة

تربط GTPases الصغيرة ، والمعروفة أيضًا ببروتينات G الصغيرة ، GTP والناتج المحلي الإجمالي بالمثل ، وتشارك في نقل الإشارة. هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (α) الموجودة في المتغايرات ، ولكنها موجودة كمونومرات. وهي عبارة عن بروتينات صغيرة (20 كيلو دالتون إلى 25 كيلو دالتون) ترتبط بغوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). هذه العائلة من البروتينات متماثلة مع Ras GTPases وتسمى أيضًا عائلة GTPases لعائلة Ras.

من أجل الربط مع النشرة الداخلية [ التوضيح المطلوب ] من غشاء البلازما ، العديد من بروتينات G و GTPases الصغيرة يتم تحللها ، أي تم تعديلها تساهميًا باستخدام امتدادات الدهون. قد تكون myristoylated أو palmitoylated أو prenylated.


الفصل السادس - توصيل الإشارة والرسل الثاني

يصف هذا الفصل تحويل الإشارة باعتباره الآلية التي تستقبل بها مستقبلات سطح الخلية المعلومات من الإشارات خارج الخلية مثل الهرمونات والناقلات العصبية ، وتضخيم هذه المعلومات من خلال أفعال المرسلين الثانيين. المستقبلات هي المستشعرات الأولية لبيئة الخلية ، لكن الارتباط بالرابط وحده لا فائدة منه بدون تحويل الإشارة. المستقبلات المقترنة ببروتين G هي أكثر فئات المستقبلات وفرة وهي مسؤولة عن تنظيم العديد من العمليات الفسيولوجية بما في ذلك الرؤية وتقلص العضلات والإفراز والنقل العصبي. إن استخدام بروتينات G كمرحل بين ارتباط ارتباط المستقبلات وتنشيط المستجيب له آثار مهمة تجاه فعالية الإشارة. تتطلب المستقبلات داخل الخلايا ليجاند نفاذة للغشاء وتتضمن مستقبلات لهرمونات الستيرويد والفيتامينات المحبة للدهون والجزيئات الصغيرة مثل أكسيد النيتريك وبيروكسيد الهيدروجين. على الرغم من تنوع الأنواع الفرعية للمستقبلات ، إلا أن هناك مجموعة فرعية صغيرة نسبيًا من رسل ثانٍ مقترن ببروتين G والتي تمثل نقطة التقاء لمستقبلات متعددة. التغييرات في نسخ الجينات بوساطة مستقبلات الستيرويد بطيئة نسبيًا في البداية ولكنها تؤدي إلى تغييرات طويلة المدى في التعبير الجيني.


مستقبلات البروتين جي

مستقبلات البروتين G- 7TM4 (GPCR)

فئة رئيسية أخرى من مسار تحويل الإشارة تتضمن بروتينات G غير المتجانسة، وهي أعضاء في عائلة GTPases الفائقة المعروفة باسم بروتينات G. هذه البروتينات لديها القدرة على ربط وتحلل نيوكليوتيدات الجوانين GTP و GDP. تعد بروتينات G الأحادية ضرورية في عدد قليل من العمليات الرئيسية مثل نقل الإشارات والترجمة واستهداف البروتين ونمو الأغشية الدقيقة للأكتين.

تتكون مسارات نقل الإشارة التي تشارك فيها العديد من بروتينات G من ثلاثة مكونات موضحة في. مستقبلات البروتين G (GPCRs) هي بروتينات عبر الغشاء تربط بروابط الهرمونات على الجانب خارج الخلية ، وتحدث تشكلاً داخل الخلية على الوجه السيتوبلازمي للغشاء. ينشط هذا الارتباط للرباط بروتين G ليقوم بدوره بتنشيط أو تثبيط إنزيم عبر الغشاء يسمى Adenylate cyclase (AC).

يقوم محلقة Adenylate المنشط بتجميع مركب يسمى الأدينوزين -3 ، 5-أحادي الفوسفات الحلقي (3 '، 5' -cyclic AMP أو cAMP) من ATP. cAMP ، ينشط العديد من العمليات الخلوية عن طريق ربط وتفعيل مجموعة متنوعة من البروتينات. يُعرف cAMP أيضًا باسم a الرسول الثاني لأنه ينقل داخل الخلايا إشارة نشأت عن يجند خارج الخلية.

& # 8220G مستقبل مقترن بالبروتين & # 8221 صورة تم إنشاؤها بواسطة Lecturio

تحتوي المستقبلات المقترنة بالبروتين G على سبعة حلزونات عبر الغشاء

مستقبلات البروتين G (GPCRs)، مثل مستقبلات β2 الأدرينالية الموصوفة في ، موجودة كبروتينات غشائية متكاملة مع سبعة حلزونات ألفا عبر الغشاء. تختلف بقايا الأحماض الأمينية الطرفية N و C في التسلسل وتشارك في الارتباط الترابطي على الوجه خارج الخلية للخلية وتمنح وظيفة بروتين G غير المتجانسة على الجانب السيتوبلازمي. يتم تعديل العديد من هذه البروتينات بعد الترجمة عن طريق N-glycosylation و / أو عن طريق البالتويليشن لبقايا السيستين ، مما يجعلها بروتينات سكرية مرتبطة بالدهون.

هناك عدد قليل من أوجه التشابه الهيكلية الأخرى بين مواقع ربط GPCR بخلاف الموقع العام. إنها تعمل مثل الهيموجلوبين ، وهو بروتين خيفي يتناوب بين تشكيلين منفصلين.

يقوم Adenylate cyclase بتوليف cAMP لتنشيط بروتين كيناز أ

بروتين كيناز أ (PKA) يتم تنشيطه عندما يربط أربعة جزيئات من cAMP ، وهو جزيء قطبي قادر على العمل كمرسل ثانٍ منتشر بحرية. بروتين كيناز أ عبارة عن إنزيم يقوم على وجه التحديد بفوسفوريلات سيرين وثريونين بقايا العديد من البروتينات الخلوية التي تحتوي على إجماع على تسلسل التعرف على كيناز Arg-Arg-X-Ser / Thr-Y ، حيث Ser / Thr هو موقع الفسفرة ، X هو أي بقايا صغيرة ، و Y عبارة عن بقايا كبيرة كارهة للماء.

في حالة عدم وجود cAMP ، يكون PKA عبارة عن مغاير غير نشط يتكون من وحدتين تنظيميتين ووحدتين فرعيتين تحفيزيتين ، R2C2. يرتبط cAMP بالوحدات الفرعية التنظيمية للتسبب في تفكك المونومرات التحفيزية النشطة. لذلك ، فإن التركيز داخل الخلايا لـ cAMP يحدد جزء PKA في شكله النشط وبالتالي المعدل الذي يفسفر ركائزه.

تشمل أهداف PKA الإنزيمات المشاركة في استقلاب الجليكوجين. على سبيل المثال ، عندما يرتبط الإبينفرين بمستقبل بيتا الأدرينالية لخلية عضلية ، يؤدي التنشيط المتسلسل لبروتين G غير المتجانسة ، و adenylate cyclase ، و PKA إلى تنشيط فوسفوريلاز الجليكوجين ، مما يجعل الجلوكوز- 6-فوسفات متاحًا لتحلل السكر في استجابة "القتال أو الهروب". في النهاية ، يكون نشاط الإشارات محدودًا بسبب تدمير المرسل الثاني ، cAMP.


دور نظام المراسلة الثانوية في نقل الإشارات

حول المؤلفين:
السيد صلاح الدين محمد
Associate Professor of Pharmacology, College of Health Sciences,
Department of Pharmacy, Mizan Tepi University,
Mizan Teferi, Ethiopia.
[email protected]

مقدمة
Secondary messenger system is a part of cellular signaling process in which proteins of different kind are activated through generation of diffusible signaling molecules. The activated proteins then participate in a cellular response.
Second messengers are produced catalytically in response to the extracellular signals (primary messengers) and amplify their response, thus second messengers are a part of signal transduction cascades.

REFERENCE ID: PHARMATUTOR-ART-2031

In the transduction process, extracellular signal is passed from one intracellular molecule to another through the secondary messengers until al cellular behavior alters and the cytoskeleton is tweaked into new configuration.

G-protein Linked Receptor activation
G-protein linked receptors activate a class of membrane bound proteins which then migrates in the plane of plasma membrane initiating the cascade effects. This results in enzymatic alteration and generates host of additional signals, called as second messengers.


الشكل 2: G-Protein receptor activation

· When the G-protein is activated it dissociates in to two signaling proteins.

· After the regulation of the target protein is completed, the G-protein α subunit switches off by hydrolyzing the bound GTP into GDP by GTPase. Then the reassociation of α and βγ complex takes place making theG-protein ready to couple with other receptor.


الشكل 3: Activation cycle of G-proteins by G-protein-coupled receptors

REQUIREMENTS FOR A COMPOUND TO ACT AS A SECOND MESSENGER

  • During hormone-receptor binding, concentration of second messenger should increase in order to exert the biological effect.
  • When the hormone is removed, the concentration of second messenger and the biological response shown by the hormone should decrease in concentration and activity.

type of intracellular signaling molecules

They are produced depending upon the interaction of the G-proteins with target enzymes as given below:

TARGET ENZYME

INTRACELLULAR SIGNALING MOLECULE PRODUCED

الجدول 1: Types of Intracellular signalling molecules

I. CYCLIC AMP AS A SECONDARY MESSENGER

Cyclic-3’,5’-adenosine monophosphate is second messenger in intracellular signaling cascade. Wide variety of exogenous stimuli, such as hormones , neurotransmitters, physical and chemical signals control the intracellular level of cyclic nucleotides by regulating the enzyme systems directly or indirectly. These physiological effects are exerted through binding to a number of proteins which includes cyclic nucleotide dependant protein kinases, cyclic nucleotide gated channels and cyclic nucleotide-regulated phosphodiesterases.The phosphorylated state of various proteins and cyclic nucleotides are controlled by extracellular signals.

The regulatory mechanism of adenylyl cyclase is a typical G-protein dependant signal transduction.


الشكل 4: Cyclic AMP activation

مصدر: universe-review.ca/F11-monocell.htm

NOW YOU CAN ALSO PUBLISH YOUR ARTICLE ONLINE.

SUBMIT YOUR ARTICLE/PROJECT AT [email protected]

FIND OUT MORE ARTICLES AT OUR DATABASE

Regulation by G-protein subunits
G-protein consists of two functional subunits, Gs (stimulatory protein) and Gأنا (inhibitory protein). The GTP bound G associates with adenylyl cyclase and stimulates the rate of cAMP synthesis and in contrast GTP bound G inhibits the catalytic activity.

The regulation of different adenylyl cyclases types are given below:

MODE OF REGULATION

ADENYLYL CYCLASE TYPES

PROTEIN KINASE C

PROTEIN KINASE A

Table 2: Regulation of cyclic AMP by G Proteins

Regulation by calcium
Recent studies showed that some adenylyl cyclases are regulated by calcium/calmodulin. Type 1,3,8 enzymes are stimulated by calcium.Types 4 and 2 are not sensitive to calcium. Types 5 and 6 appear to be inhibited by low concentrations of free calcium.

Regulation by phosphorylation
Adenylyl cyclase is a direct target for phosphorylation by protein kinaseC, It alters the responsiveness to G-protein regulation.Adenylyl cyclase isoforms are differentially regulated by protein kinase A dependent phosphorylation.

The regulation of adenylyl cyclases by protein kinases is also connected to the regulatory mechanism of protein kinases including various growth factors and other activation pathways. Thus, adenylyl cyclases system is involved in many number of signal transduction systems.


الشكل 5: Effects of Cyclic AMP as a secondary messenger

Some effects of protein phosphorylation by c-AMP dependent protein kinase are listed in the table below:

Phosphorylase kinase

Phosphorylation of phosphorylase and glycogen breakdown

Glycogen synthetase

Inhibition of glycogen synthesis

Hormone sensitive triglyceride lipase

Stimulation of triglyceride breakdown

Smooth chain myosin light chain kinase

Inhibition of contraction

Phospholamban

Increased calcium uptake into sarcoplasmic reticulum of heart muscle

Table 3: Effects of protein phosphorylation by cyclic AMP dependent protein kinase.

II. LIPID DERIVED SECONDARY MESSENGERS: IP3 AND DAG
In this signaling cascade system, the extracellular signals activate phospholipase C instead of adenylyl cyclase through the G-protein receptors which results in the Inositol-phospholipid pathway which takes place as follows:

1. Activated phospholipase C cleaves PIP2 into DAG and IP3


الشكل 6: Formation of IP3 and DAG from PIP2

2. IP3 being a hydrophilic sugar molecule diffuses into the cytosol and attaches to the endoplasmic reticulum and opens the calcium channels embedded on the endoplasmic reticulum to cause a sharp increase in the cytosolic concentration of free calcium.

3. DAG together with the released calcium activates protein kinase C(PKC) causing its traslocation from the cytosol to the plasma membrane.

4. PKC phosphorylates set of intracellular proteins to exert their effects.


الشكل 7: Activation of IP3 as a secondary messenger

SOME FIRST MESSENGERS WHICH ACTIVATE PI BREAKDOWN

TARGET CELLS

PHYSIOLOGICAL EFFECTS

Adrenaline, ATP Vasopressin

أستيل كولين

أستيل كولين

الجدول 4: First messengers which activate PI breakdown.

EFFECTS OF CALCIUM RELEASE IN THE BODY
Calcium plays important role in embryonic development, acts on skeletal muscle and causes contraction. It also acts on nerve cells(secretary cells) and triggers secretion.

Indirectly calcium acts through transducer proteins where calcium binds to calmodulin and this complex activates the target proteins.

ثالثا. c-GMP SiGNALLING: NITRIC OXIDE and ATRIAL NATURETIC PEPTIDES
Several hormones like Insulin, Oxytocin elevate cGMP levels. Effects shown by cGMP are opposite to that shown by cAMP and increase in cGMP is often accompanied by decrease levels of cGMP.

Nitric Oxide and cGMP sinalling:
Ca -calmodulin complex results in activation of Nitric oxide synthase, resulting in release of nitric oxide (NO). Effect of NO on the smooth muscle is mediated by cGMP as follows:


Figure 8: Effect of NO on the smooth muscle mediated by cGMP

NOW YOU CAN ALSO PUBLISH YOUR ARTICLE ONLINE.

SUBMIT YOUR ARTICLE/PROJECT AT [email protected]

FIND OUT MORE ARTICLES AT OUR DATABASE

Atrial Naturetic Factor(ANF) and other peptides:
Atrial naturetic factor is released from granules of cardiac atrial tissue and uses cGMP as a second messenger. When cGMP content increases, it activates membrane bound guanylate cyclase and inturn cGMP dependent protein kinase, which mediates activation of ANF by changing the shapes of both regulatory and catalytic site subunits.The stimulation of it subsequently causes relaxation of smooth muscle.


Figure 9: Cyclic GMP as a secondary messenger

المراجع
Internet links
1. biochem.mpg.de/. /index.html
2.universe-review.ca/F11-monocell.htm
3. biochem.mpg.de/. /index.html

كتب
1.Ganong, W.F. Review of Medical Physiology (16th ed.). Appleton & Lange, 1993.
2.Chapter 1, pp. 30-40.
3.D.G. Hardie (1991). Biochemical Messengers: Hormones Neurotransmitters and Growth factors 1st Edition London: Chapman and Hall.
4.Gerald Karp(2001).Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments3rd Edition New York: John Wiley and Sons.

المجلات
1.Adams GB, Chabner KT, Alley IR, Olson DP, Szczepiorkowski ZM, Poznansky MC, Kos CH, Pollak MR, Brown EM, Scadden DT. Stem cell engraftment at the endosteal niche is specified by the calcium-sensing receptor. Nature 439: 599–603, 2006.
2.Ahloulay M, Dechaux M, Hassler C, Bouby N, Bankir L. Cyclic AMP is a hepatorenal link influencing natriuresis and contributing to glucagon-induced hyperfiltration in rats. J Clin Invest 98: 2251–2258, 1996.
3.Ahlstrom M, Lamberg-Allardt C. Regulation of adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (cAMP) accumulation in UMR-106 osteoblast-like cells: role of cAMP-phosphodiesterase and cAMP efflux. Biochem Pharmacol 58: 1335–1340, 1999.
4.Andric SA, Kostic TS, Stojilkovic SS. Contribution of multidrug resistance protein MRP5 in control of cyclic guanosine 5'-monophosphate intracellular signaling in anterior pituitary cells. Endocrinology 147: 3435–3445, 2006.
5.Bankir L, Ahloulay M, Devreotes PN, Parent CA. Extracellular cAMP inhibits proximal reabsorption: are plasma membrane cAMP receptors involved? Am J Physiol Renal Physiol 282: F376–F392, 2002.
6.Berridge MJ, Lipp P, Bootman MD. The versatility and universality of calcium signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 1: 11–21, 2000.
7.Brauner-Osborne H, Wellendorph P, Jensen AA. Structure, pharmacology and therapeutic prospects of family C G-protein coupled receptors. Curr Drug Targets 8: 169–184, 2007.
8.Brown EM, Carroll RJ, Aurbach GD. Dopaminergic stimulation of cyclic AMP accumulation and parathyroid hormone release from dispersed bovine parathyroid cells. Proc Natl Acad Sci USA 74: 4210–4213, 1977.
9.Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J, Hebert SC. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 366: 575–580, 1993.
10.Brown EM, MacLeod RJ. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev 81: 239–297, 2001.
11.Brundege JM, Diao L, Proctor WR, Dunwiddie TV. The role of cyclic AMP as a precursor of extracellular adenosine in the rat hippocampus. Neuropharmacology 36: 1201–1210, 1997.
12.Carafoli E. Calcium signaling: a tale for all seasons. Proc Natl Acad Sci USA 99: 1115–1122, 2002.
13.Caroppo R, Gerbino A, Debellis L, Kifor O, Soybel DI, Brown EM, Hofer AM, Curci S. Asymmetrical, agonist-induced fluctuations in local extracellular [Ca2+] in intact polarized epithelia. EMBO J 20: 6316–6326, 2001.
14.Caroppo R, Gerbino A, Fistetto G, Colella M, Debellis L, Hofer AM, Curci S. Extracellular calcium acts as a "third messenger" to regulate enzyme and alkaline secretion. J Cell Biol 166: 111–119, 2004.
15.Conigrave AD, Brown EM. Taste receptors in the gastrointestinal tract. II. L-amino acid sensing by calcium-sensing receptors: implications for GI physiology. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 291: G753–G761, 2006.
16.Conti M, Beavo J. Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling. Annu Rev Biochem 76: 481–511, 2007.
17.Daniel EE, El-Yazbi A, Cho WJ. Caveolae and calcium handling, a review and a hypothesis. J Cell Mol Med 10: 529–544, 2006.
18.Davoren PR, Sutherland EW. The effect of L-epinephrine and other agents on the synthesis and release of adenosine 3',5'-phosphate by whole pigeon erythrocytes. J Biol Chem 238: 3009–3015, 1963.
19.De Luisi A, Hofer AM. Evidence that Ca2+ cycling by the plasma membrane Ca2+-ATPase increases the ‘excitability’ of the extracellular Ca2+-sensing receptor. J Cell Sci 116: 1527–1538, 2003.
20.Detrick MS, Kreisberg R, Koontz JW, Moore RN. Nanomolar cyclic adenosine and guanosine monophosphates stimulate macrophage colony-stimulating factor responsiveness by murine transitional progenitors. J Leukoc Biol 52: 249–254, 1992.
21.Do T, Sun Q, Beuve A, Kuzhikandathil EV. Extracellular cAMP inhibits D(1) dopamine receptor expression in CAD catecholaminergic cells via A(2a) adenosine receptors. J Neurochem 101: 619–631, 2007.
22.Elalamy I, Said FA, Singer M, Couetil JP, Hatmi M. Inhibition by extracellular cAMP of phorbol 12-myristate 13-acetate-induced prostaglandin H synthase-2 expression in human pulmonary microvascular endothelial cells. Involvement of an ecto-protein kinase A activity. J Biol Chem 275: 13662–13667, 2000.
23.Gerasimenko JV, Tepikin AV, Petersen OH, Gerasimenko OV. Calcium uptake via endocytosis with rapid release from acidifying endosomes. Curr Biol 8: 1335–1338, 1998.
24.Gerbino A, Fistetto G, Colella M, Hofer AM, Debellis L, Caroppo R, Curci S. Real time measurements of water flow in amphibian gastric glands: modulation via the extracellular Ca2+-sensing receptor. J Biol Chem 282: 13477–13486, 2007.
25.Gerbino A, Ruder WC, Curci S, Pozzan T, Zaccolo M, Hofer AM. Termination of cAMP signals by Ca2+ and G(alpha)i via extracellular Ca2+ sensors: a link to intracellular Ca2+ oscillations. J Cell Biol 171: 303–312, 2005.
26.Gherghiceanu M, Popescu LM. Caveolar nanospaces in smooth muscle cells. J Cell Mol Med 10: 519–528, 2006.
27.Godinho RO, Costa VL Jr. Regulation of intracellular cyclic AMP in skeletal muscle cells involves the efflux of cyclic nucleotide to the extracellular compartment. Br J Pharmacol 138: 995–1003, 2003.
28.Golstein PE, Daifi A, Crutzen R, Boom A, Van Driessche W, Beauwens R. Hypotonic cell swelling stimulates permeability to cAMP in a rat colonic cell line. Pflugers Arch 447: 845–854, 2004.
29.Gray E, Muller D, Squires PE, Asare-Anane H, Huang GC, Amiel S, Persaud SJ, Jones PM. Activation of the extracellular calcium-sensing receptor initiates insulin secretion from human islets of Langerhans: involvement of protein kinases. J Endocrinol 190: 703–710, 2006.
30.Hebert SC. Calcium and salinity sensing by the thick ascending limb: a journey from mammals to fish and back again. Kidney Int Suppl 91: S28–S33, 2004.
31.Hendy GN, Tomlinson S, O’Riordan JL. Impaired responsiveness to the effect of glucagon on plasma adenosine 3':5'-cyclic monophosphate in normal man. Eur J Clin Invest 7: 155–160, 1977.
32.Hofer AM. Another dimension to calcium signaling: a look at extracellular calcium. J Cell Sci 118: 855–862, 2005.
33.Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 530–538, 2003.
34.Hofer AM, Curci S, Doble MA, Brown EM, Soybel DI. Intercellular communication mediated by the extracellular calcium-sensing receptor. Nat Cell Biol 2: 392–398, 2000.
35.Hofer AM, Gerbino A, Caroppo R, Curci S. The extracellular calcium-sensing receptor and cell-cell signaling in epithelia. Cell Calcium 35: 297–306, 2004.
36.Jackson EK, Mi Z, Dubey RK. The extracellular cAMP-adenosine pathway significantly contributes to the in vivo production of adenosine. J Pharmacol Exp Ther 320: 117–123, 2007.
37.Jackson EK, Mi Z, Zacharia LC, Tofovic SP, Dubey RK. The pancreatoheptorenal cAMP-adenosine mechanism. J Pharmacol Exp Ther 321: 799–809, 2007.
38.Jackson EK, Raghvendra DK. The extracellular cyclic AMP-adenosine pathway in renal physiology. Annu Rev Physiol 66: 571–599, 2004.
39.Kruh GD, Belinsky MG. The MRP family of drug efflux pumps. Oncogene 22: 7537–7552, 2003.
40.Minisclou C, Rouquier L, Benavides J, Scatton B, Claustre Y. Muscarinic receptor-mediated increase in extracellular inositol 1,4,5-trisphosphate levels in the rat hippocampus: an in vivo microdialysis study. J Neurochem 62: 557–562, 1994.
41.Nielsen SP, Petersen OH. Transport of calcium in the perfused submandibular gland of the cat. J Physiol 223: 685–697, 1972.
42.Nikolaev VO, Lohse MJ. Monitoring of cAMP synthesis and degradation in living cells. Physiology Bethesda 21: 86–92, 2006.
43.Petersen OH, Michalak M, Verkhratsky A. Calcium signalling: past, present and future. Cell Calcium 38: 161–169, 2005.
44.Pi M, Faber P, Ekema G, Jackson PD, Ting A, Wang N, Fontilla-Poole M, Mays RW, Brunden KR, Harrington JJ, Quarles LD. Identification of a novel extracellular cation-sensing G-protein-coupled receptor. J Biol Chem 280: 40201–40209, 2005.
45.Pi M, Garner SC, Flannery P, Spurney RF, Quarles LD. Sensing of extracellular cations in CasR-deficient osteoblasts. Evidence for a novel cation-sensing mechanism. J Biol Chem 275: 3256–3263, 2000.
46.Ponsioen B, Zhao J, Riedl J, Zwartkruis F, van der Krogt G, Zaccolo M, Moolenaar WH, Bos JL, Jalink K. Detecting cAMP-induced Epac activation by fluorescence resonance energy transfer: Epac as a novel cAMP indicator. EMBO Rep 5: 1176–1180, 2004.
47.Putney JW Jr. New molecular players in capacitative Ca2+ entry. J Cell Sci 120: 1959–1965, 2007.
48.Qian WJ, Aspinwall CA, Battiste MA, Kennedy RT. Detection of secretion from single pancreatic beta-cells using extracellular fluorogenic reactions and confocal fluorescence microscopy. Anal Chem 72: 711–717, 2000.
49.Rall TW, Sutherland EW. Formation of a cyclic adenine ribonucleotide by tissue particles. J Biol Chem 232: 1065–1076, 1958.
50.Raya A, Belmonte JC. Left-right asymmetry in the vertebrate embryo: from early information to higher-level integration. Nat Rev Genet 7: 283–293, 2006.
51.Raya A, Kawakami Y, Rodriguez-Esteban C, Ibanes M, Rasskin-Gutman D, Rodriguez-Leon J, Buscher D, Feijo JA, Izpisua Belmonte JC. Notch activity acts as a sensor for extracellular calcium during vertebrate left-right determination. Nature 427: 121–128, 2004.
52.Roberts RE, Marsden CA, Kendall DA. Studies of inositol phosphate export from neuronal tissue in vitro. J Neurochem 69: 1291–1299, 1997.
53.Rosenberg PA, Dichter MA. Extracellular cAMP accumulation and degradation in rat cerebral cortex in dissociated cell culture. J Neurosci 9: 2654–2663, 1989.
54.Sager G. Cyclic GMP transporters. Neurochem Int 45: 865–873, 2004.
55.Sorbera LA, Morad M. Modulation of cardiac sodium channels by cAMP receptors on the myocyte surface. Science 253: 1286–1289, 1991.
56.Strewler GJ. Release of cAMP from a renal epithelial cell line. Am J Physiol Cell Physiol 246: C224–C230, 1984.
57.Strouch MB, Jackson EK, Mi Z, Metes NA, Carey GB. Extracellular cyclic AMP-adenosine pathway in isolated adipocytes and adipose tissue. Obes Res 13: 974–981, 2005.
58.Sutherland EW. Studies on the mechanism of hormone action. Science 177: 401–408, 1972.
59.Tang RH, Han S, Zheng H, Cook CW, Choi CS, Woerner TE, Jackson RB, Pei ZM. Coupling diurnal cytosolic Ca2+ oscillations to the CAS-IP3 pathway in Arabidopsis. Science 315: 1423–1426, 2007.
60.Tasken K, Aandahl EM. Localized effects of cAMP mediated by distinct routes of protein kinase A. Physiol Rev 84: 137–167, 2004.
61.Tepikin AV, Kostyuk PG, Snitsarev VA, Belan PV. Extrusion of calcium from a single isolated neuron of the snail Helix pomatia. J Membr Biol 123: 43–47, 1991.
62.Tepikin AV, Voronina SG, Gallacher DV, Petersen OH. Acetylcholine-evoked increase in the cytoplasmic Ca2+ concentration and Ca2+ extrusion measured simultaneously in single mouse pancreatic acinar cells. J Biol Chem 267: 3569–3572, 1992.
63.Tepikin AV, Voronina SG, Gallacher DV, Petersen OH. Pulsatile Ca2+ extrusion from single pancreatic acinar cells during receptor-activated cytosolic Ca2+ spiking. J Biol Chem 267: 14073–14076, 1992.
64.Thimm J, Mechler A, Lin H, Rhee S, Lal R. Calcium-dependent open/closed conformations and interfacial energy maps of reconstituted hemichannels. J Biol Chem 280: 10646–10654, 2005.
65.Thomas AP. Sharing calcium opens new avenues of signalling. Nat Cell Biol 2: E126–E127, 2000.
66.Thorne RG, Nicholson C. In vivo diffusion analysis with quantum dots and dextrans predicts the width of brain extracellular space. Proc Natl Acad Sci USA 103: 5567–5572, 2006.
67.Vendetti S, Patrizio M, Riccomi A, De Magistris MT. Human CD4+ T lymphocytes with increased intracellular cAMP levels exert regulatory functions by releasing extracellular cAMP. J Leukoc Biol 80: 880–888, 2006.
68.Wellendorph P, Brauner-Osborne H. Molecular cloning, expression, and sequence analysis of GPRC6A, a novel family C G-protein-coupled receptor. Gene 335: 37–46, 2004.
69.Wielinga PR, van der Heijden I, Reid G, Beijnen JH, Wijnholds J, Borst P. Characterization of the MRP4- and MRP5-mediated transport of cyclic nucleotides from intact cells. J Biol Chem 278: 17664–17671, 2003.
70.Zaccolo M, Pozzan T. CAMP and Ca2+ interplay: a matter of oscillation patterns. Trends Neurosci 26: 53–55, 2003.
71.Zhang J, Campbell RE, Ting AY, Tsien RY. Creating new fluorescent probes for cell biology. Nat Rev Mol Cell Biol 3: 906–918, 2002.


شاهد الفيديو: Protein synthesis inhibitors - جزء الفليبيد سريعا (قد 2022).


تعليقات:

  1. Abracomas

    يرجى المعذرة لمقاطعتك.

  2. Malanris

    إنها رسالة قيمة

  3. Othieno

    برافو ، هذه العبارة الممتازة يجب أن تكون عن قصد بالضبط

  4. Mauro

    حسنا ، حسنا ، ليس من الضروري التحدث بذلك.

  5. Hajjaj

    جي !!! قون

  6. Dayton

    أتمنى أن تجد القرار الصحيح. لا تيأس.



اكتب رسالة