معلومة

42.1 د: الخلايا القاتلة الطبيعية - علم الأحياء

42.1 د: الخلايا القاتلة الطبيعية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تعد الخلايا القاتلة الطبيعية جزءًا من الاستجابة المناعية الفطرية التي تتعرف على جزيئات MHC I غير الطبيعية على الخلايا المصابة / الورمية وتقتلها.

أهداف التعلم

  • وصف دور الخلايا القاتلة الطبيعية في الاستجابة المناعية

النقاط الرئيسية

  • الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي الخلايا الليمفاوية (فئة فرعية من خلايا الدم البيضاء) التي تتعرف على الخلايا المصابة أو السرطانية وتقتلها.
  • على عكس الخلايا التائية ذات الصلة ، لا تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على شظايا الجسيم المصاب ، بل تتعرف على العرض غير الصحيح لجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) I.
  • تكون الخلايا القاتلة الطبيعية نشطة دائمًا ، ولكنها لن تؤدي وظيفتها القاتلة على الخلايا التي تحتوي على جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول السليمة.
  • عندما تكتشف الخلايا القاتلة الطبيعية خلية مصابة أو ورمية ، فإنها تفرز حبيبات تحتوي على مادة البيرفورين ، مما يخلق مسامًا في الخلية المستهدفة ؛ ثم تمر الجرانزيمات عبر هذه المسام ، مما يؤدي إلى تدهور البروتينات الخلوية ، مما يتسبب في خضوع الخلايا لموت الخلايا المبرمج.

الشروط الاساسية

  • اللمفاويات: نوع من خلايا الدم البيضاء أو الكريات البيض تنقسم إلى مجموعتين رئيسيتين ومجموعة خالية: الخلايا البائية والخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)
  • مجمع رئيسية في أنسجة الجسم: بروتين موجود على السطح خارج الخلية للخلية يعرض أجزاء من البروتينات المتحللة داخل الخلية
  • الخلية تي: خلية ليمفاوية من الغدة الصعترية يمكنها التعرف على مستضدات معينة ويمكنها تنشيط أو تعطيل الخلايا المناعية الأخرى

الخلايا القاتلة الطبيعية

الخلايا الليمفاوية هي كريات الدم البيضاء (خلايا الدم البيضاء) التي يمكن التعرف عليها من الناحية النسيجية من خلال نواتها الكبيرة ذات اللون الداكن ؛ إنها خلايا صغيرة تحتوي على القليل جدًا من السيتوبلازم. بعد دخول العامل الممرض إلى الجسم ، يتم التعرف على الخلايا المصابة وتدميرها بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، وهي نوع من الخلايا الليمفاوية التي يمكن أن تقتل الخلايا المصابة بالفيروسات أو الخلايا السرطانية (الخلايا غير الطبيعية التي تنقسم وتغزو الأنسجة الأخرى بشكل لا يمكن السيطرة عليه). في حين أن الخلايا القاتلة الطبيعية هي جزء من الاستجابة المناعية الفطرية ، فمن الأفضل فهمها مقارنة بنظيراتها في الاستجابة المناعية التكيفية ، الخلايا التائية ، والتي تصنف أيضًا على أنها خلايا ليمفاوية.

الخلايا التائية هي الخلايا الليمفاوية التي تنضج في الغدة الصعترية وتحدد الالتهابات داخل الخلايا ، وخاصة من الفيروسات ، عن طريق التعبير المتغير لجزيئات فئة التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) I على سطح الخلايا المصابة. جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول عبارة عن بروتينات على أسطح جميع الخلايا المنواة والتي تساعد جهاز المناعة على التمييز بين "الذات" و "غير الذات". في حالة إصابة الخلية بالعدوى ، تعرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير شظايا من البروتينات من العوامل المعدية إلى الخلايا التائية. لا تعرض الخلايا السليمة أي بروتينات وسيتم تجاهلها من قبل الجهاز المناعي ، في حين أن الخلايا التي تم تحديدها على أنها "غير ذاتية" من قبل البروتينات الأجنبية ستتعرض للهجوم من قبل الجهاز المناعي.

غالبًا ما تكون الخلية المصابة (أو الخلية السرطانية) غير قادرة على تصنيع وعرض جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير بشكل مناسب. تنتج الموارد الأيضية للخلايا المصابة ببعض الفيروسات بروتينات تتداخل مع معالجة MHC I و / أو تهريبها إلى سطح الخلية. يختلف MHC I المختزل على الخلايا المضيفة من فيروس لآخر وينتج عن مثبطات نشطة تنتجها الفيروسات. يمكن أن تستنفد هذه العملية جزيئات MHC I المضيفة على سطح الخلية ، مما يمنع الخلايا التائية من التعرف عليها ، ولكن الخلايا القاتلة الطبيعية تكتشفها على أنها "غير صحية" أو "غير طبيعية" أثناء البحث عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الأول الخلوية. على هذا النحو ، تقدم الخلايا القاتلة الطبيعية فحصًا تكميليًا للخلايا غير الصحية ، بالنسبة للخلايا التائية. وبالمثل ، فإن التعبير الجيني المتغير بشكل كبير عن الخلايا السرطانية يؤدي إلى التعبير عن جزيئات MHC I المشوهة للغاية أو الغائبة والتي تشير أيضًا إلى "غير صحية" أو "غير طبيعية".

خلايا NK نشطة دائمًا ؛ يؤدي التفاعل مع جزيئات MHC I الطبيعية السليمة على خلية صحية إلى تعطيل تسلسل القتل ، مما يتسبب في تحرك الخلية القاتلة الطبيعية. بعد أن تكتشف الخلية القاتلة الطبيعية خلية مصابة أو سرطانية ، يفرز السيتوبلازم حبيبات تتكون من البيرفورين: بروتين مدمر يخلق مسامًا في الخلية المستهدفة. يتم إطلاق Granzymes مع perforin في المشبك المناعي. جرانزيم ، بروتياز يهضم البروتينات الخلوية ، يحرض الخلية المستهدفة على الخضوع لموت الخلية المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج. ثم تقوم الخلايا البلعمية بهضم حطام الخلية المتبقي وراءها. تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بدوريات في الجسم باستمرار. إنها آلية فعالة للسيطرة على العدوى المحتملة ومنع تطور السرطان.


دور الخلايا التائية في الجسم

الخلايا التائية هي نوع من خلايا الدم البيضاء تعرف باسم الخلايا الليمفاوية. تحمي الخلايا الليمفاوية الجسم من الخلايا السرطانية والخلايا التي أصيبت بالعدوى بمسببات الأمراض ، مثل البكتيريا والفيروسات. تتطور الخلايا الليمفاوية للخلايا التائية من الخلايا الجذعية في نخاع العظام. تهاجر هذه الخلايا التائية غير الناضجة إلى الغدة الصعترية عن طريق الدم. الغدة الصعترية هي غدة الجهاز اللمفاوي التي تعمل بشكل أساسي على تعزيز نمو الخلايا التائية الناضجة. في الواقع ، يرمز الحرف "T" الموجود في الخلية اللمفاوية التائية إلى الغدة الصعترية المشتقة.

الخلايا الليمفاوية للخلايا التائية ضرورية للمناعة الخلوية ، وهي استجابة مناعية تتضمن تنشيط الخلايا المناعية لمحاربة العدوى. تعمل الخلايا التائية على تدمير الخلايا المصابة بشكل نشط ، وكذلك للإشارة إلى الخلايا المناعية الأخرى للمشاركة في الاستجابة المناعية.

الوجبات الجاهزة الرئيسية: الخلايا التائية

  • الخلايا التائية اللمفاويات الخلايا المناعية التي تحمي الجسم من مسببات الأمراض والخلايا السرطانية.
  • تنشأ الخلايا التائية من نخاع العظام وتنضج في الغدة الضرقية. إنها مهمة للمناعة الخلوية وتنشيط الخلايا المناعية لمحاربة العدوى.
  • الخلايا التائية السامة للخلايا تدمر الخلايا المصابة بشكل فعال من خلال استخدام أكياس الحبيبات التي تحتوي على إنزيمات الجهاز الهضمي.
  • الخلايا التائية المساعدة تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا والضامة وتحفيز إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا الليمفاوية للخلايا البائية.
  • تنظيم الخلايا التائية يقمع عمل الخلايا B و T لتقليل الاستجابة المناعية عندما لا يكون هناك ما يبرر استجابة نشطة للغاية.
  • الخلايا التائية القاتلة الطبيعية تمييز الخلايا المصابة أو السرطانية عن خلايا الجسم الطبيعية وخلايا الهجوم التي لا تحتوي على علامات جزيئية تحددها كخلايا جسم.
  • خلايا الذاكرة T يحمي من المستضدات التي تمت مواجهتها سابقًا وقد يوفر حماية مدى الحياة ضد بعض مسببات الأمراض.

المقدمة

الخلايا المتغصنة (DC) والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي وسطاء أساسيون ومنظمون للمناعة الفطرية ، التي تحتوي على العدوى والسرطان عن طريق التعرف السريع على مسببات الأمراض الميكروبية والخلايا المحولة والقضاء عليها ، وتحريض الالتهاب الحاد ، والبدء ، والاستقطاب ، و تنظيم الاستجابات المناعية التكيفية [123456].

الإحساس بالأحداث المرضية في الأنسجة عبر المستقبلات الشبيهة بمستقبلات Toll ومستقبلات التعرف على الأنماط الأخرى ، والتي تتعرف بشكل مباشر على مجموعة واسعة من الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض والخلايا المصابة [7]. تحفز العملية المماثلة على نضوج DC وإفراز السيتوكينات المنشطة للالتهابات والمنظمة المناعية [مثل إنترلوكين (IL) -1β ، وعامل نخر الورم (TNF) ، و IL-12 ، و IL-15 ، و IL-18] مما يتيح الانتقال الفعال للـ DC إلى اللمفاوي الثانوي معالجة وعرض الأنسجة والمستضد ويؤدي إلى بدء واستقطاب وتنظيم الاستجابات المناعية التكيفية الفعالة.

في المقابل ، تستشعر الخلايا القاتلة الطبيعية التغيرات المرضية في الأنسجة من خلال الأنشطة المعرفية المتوازنة لمستقبلات NK المثبطة (NKIR) ومستقبلات تنشيط NK (NKAR) ، والتي ، على التوالي ، تتعرف على التعبير المنخفض عن جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) وزيادة التعبير. من متماثلات الفئة الأولى من MHC (أي MICA و MICB) على الخلايا المصابة [8 ، 9]. ونتيجة لذلك ، يتم إسكات NKIR ، ويتم تشغيل NKAR ، ويحفز تحفيز المستقبلات تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية ويزيد من السمية الخلوية التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات والمنظمة المناعية [أي IL-1β و TNF و interferon-γ (IFN- ) ، وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة (GM-CSF)]. تؤدي العملية إلى القضاء المباشر على الخلايا المصابة ، وتحريض الالتهاب ، والاستقطاب وتنظيم الاستجابات المناعية التكيفية.

أظهرت الدراسات الحديثة أن الخلايا DC و NK لا تعمل بشكل مستقل ولكنها تتفاعل وتنظم بعضها البعض وتتوسط النضج والتنشيط بشكل متبادل [1011121314151617181920]. تحفز خلايا NK (fNK) الطازجة في زيادة DC (iDC) غير الناضجة في التعبير عن علامات النضج وإفراز IL-12. بالمقابل ، تحفز iDC في تكاثر خلايا fNK ، وإفراز IFN-، وزيادة نشاط مبيد الأورام بوساطة perforin ، والتحكم في نمو الورم في الجسم الحي. علاوة على ذلك ، فإن الزراعة المشتركة لـ iDC مع خلايا fNK في وجود عوامل نضج DC ، أو DC الناضجة مع خلايا fNK ، أو iDC مع خلايا NK المنشطة (aNK) تحفز تحفيزًا متبادلًا أسرع وأكثر وضوحًا لخلية DC-NK.

بالإضافة إلى التحفيز المتبادل ، فإن خلايا aNK [في البشر ، CD94 / NKG2A + مستقبل الغلوبولين المناعي القاتل (Ig) -] قادرة على قتل iDC ، الذي يعبر عن مستويات منخفضة من جزيئات MHC الكلاسيكية من الدرجة الأولى و / أو جزيء مستضد الكريات البيض البشري- E [5 ، 15 ، 16 ، 21222324252627]. هذا القتل الانتقائي للخلايا القاتلة الطبيعية بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية يتم تحفيزه في المؤثرات العالية: النسب المستهدفة ويمكن التوسط عن طريق تشغيل NKp30 NKAR و CD40L على الخلايا القاتلة الطبيعية ومستقبلات الموت المرتبطة بـ TNF (TRAIL) التي تحفز موت الخلايا المبرمج على DC [15 ، 16 ، 22 ، 24 ، 27]. يُعتقد أن القضاء على DC بواسطة خلايا NK هو "مفتاح تحكم" مهم في الجهاز المناعي ، والذي يحدد جودة الاستجابات المناعية المتطورة عن طريق إزالة DC غير المناسبة لعرض مستضد فعال وبدء الاستجابات المناعية التكيفية الفعالة. من المهم أن تقتل الخلايا القاتلة الطبيعية الخيفية ، المستمدة من عمليات زرع نخاع العظم غير المتطابقة KIR / MHC ، بكفاءة الخلايا المضيفة DC وخلايا سرطان الدم في الجسم الحي وتمنع انتكاسات اللوكيميا وتفاعلات الكسب غير المشروع مقابل المضيف وردود فعل المضيف مقابل الكسب غير المشروع. تُظهر هذه النتائج أن الخلايا DC و NK يمكن أن تتفاعل في الجسم الحي وأن هذا التفاعل قد يحدث في الاتصال من خلية إلى أخرى. كما يشيرون إلى أن استخدام عمليات زرع نخاع العظم غير المتطابقة KIR / MHC قد تكون استراتيجية واعدة لعلاج سرطان الدم [5].

لم يتم تحديد مواقع تفاعلات الخلايا DC-NK في الجسم الحي بعد. ومع ذلك ، تم العثور على خلايا DC و NK على مقربة من بعضها البعض في الأنسجة الملتهبة والورم وكذلك في تصريف الغدد الليمفاوية. لذلك ، قد تتفاعل في هذه الأنسجة في الجسم الحي [28]. قد يؤدي التفاعل إلى تعزيز المناعة الفطرية ، واستقطاب النوع الأول من الخلايا التائية المساعدة (Th1) ، وتضخيم الاستجابات المناعية الخاصة بمستضد معين. قد تكون هذه العمليات المناعية ضرورية للتخلص الفعال من مسببات الأمراض الغازية والخلايا المحولة.

الآليات والوسطاء الدقيقة التي تحكم تفاعل خلية DC-NK غير معروفة إلى حد كبير. تشير الأدلة المنشورة المتاحة بوضوح إلى أن تفاعل الخلايا DC-NK يكون فعالًا تمامًا فقط في الاتصال المباشر من خلية إلى خلية ولا يعمل أو يعمل عند مستويات منخفضة عبر الغشاء العابر [10 ، 141516]. لذلك ، قد تتفاعل الخلايا DC و NK بشكل تفضيلي عبر جزيئات مرتبطة بغشاء الخلية ، على الرغم من أن الجزيئات المُفرزة يمكنها أيضًا المشاركة في هذه العملية ولكن بمستوى منخفض [14 ، 15].

تعبر خلايا DC و NK عن مجموعة متنوعة من روابط غشاء الخلية النشطة بيولوجيًا والمفرزة والمستقبلات المناظرة ، والتي يمكن أن تؤدي المشاركة المتشابهة إلى التوسط المتبادل للاستجابات البيولوجية المهمة. تشتمل هذه الجزيئات على مركب chemokines CC chemokine ligand 3 و CXC chemokine ligand 8 ، المُنتَج بواسطة DC ، و IL-8 والبروتين الالتهابي الضامة 1 ، الذي تنتجه الخلايا القاتلة الطبيعية [293031] جزيئات التصاق الخلايا المرتبطة بوظيفة الخلايا الليمفاوية المستضد 1 والالتصاق بين الخلايا الجزيء 1 ، المعبر عنه في كلا نوعي الخلايا [1 ، 6 ، 17 ، 293031] جزيئات التكلفة المحسوبة CD80 و CD86 ، المعبر عنها في DC ، ومستقبلها CD28 ، المعبر عنها في خلايا NK [21 ، 32] NKAR NKG2D ، معبرًا عنها في خلايا NK ، وروابطه المحرضة ، المعبر عنها في DC [18 ، 33] والسيتوكينات IL-12 و IL-15 و IL-18 ، التي يفرزها DC ، و IFN-γ و GM-CSF ، التي تفرزها الخلايا القاتلة الطبيعية [1 ، 6]. لقد أظهرنا أن خلايا DC و NK تعبر أيضًا عن روابط عائلة TNF (TNFfLs) TNF و lymphotoxin (LT) -α1β2 و FasL و / أو CD40L بالإضافة إلى مستقبلات عائلة TNF المقابلة (TNFfRs) مستقبلات TNF 2 (TNFR2) ، LT-βR و Fas و CD40 [34 ، 35].

TNFfLs هي جزيئات متعددة الموجات ، مرتبطة بغشاء الخلية ومفرزة ، والتي تتوسط في وظائف متنوعة ومهمة مثل موت الخلايا المبرمج ، والالتهاب ، والتنظيم المناعي [36373839]. بعض TNFfLs التي يتم التعبير عنها بواسطة خلايا DC و NK ، على وجه الخصوص ، TNF و CD40L و LT-α1β2 ، هي وسطاء فعالون لنضج DC وتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية [36373839]. يتم أيضًا تحفيز هذه الاستجابات البيولوجية المهمة في تفاعل خلية DC-NK. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ظهر مؤخرًا في البشر أن الأجسام المضادة المضادة لعامل نخر الورم يمكن أن تقلل من التحفيز الذي يتم بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية لتعبير CD86 بواسطة DC ، مما يشير إلى أن TNF قد يكون وسيطًا لنضج DC ، والذي يحدث في تفاعل خلية DC-NK [14 ، 15]. تشير هذه النتائج إلى أن TNF وبعض الأعضاء الآخرين في TNFfLs قد يكونون وسطاء مهمين لتفاعل خلايا DC-NK والتحفيز المتبادل. في هذه الدراسة ، نقدم أول دليل تجريبي يدعم الفرضية.


تجهيز الخلايا القاتلة الطبيعية باستهداف محدد ونقطة تفتيش تمنع Aptamers لتحسين العلاج المناعي بالتبني في الأورام الصلبة

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

معهد السرطان والطب الأساسي (ICBM) ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، مستشفى السرطان التابع لجامعة الأكاديمية الصينية للعلوم ، هانغتشو ، تشجيانغ ، 310022 الصين

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

معهد السرطان والطب الأساسي (ICBM) ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، مستشفى السرطان التابع لجامعة الأكاديمية الصينية للعلوم ، هانغتشو ، تشجيانغ ، 310022 الصين

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

الابتكار المتحد لمختبر Mengchao Hepatobiliary Technology الرئيسي في مقاطعة Fujian ، مستشفى Mengchao Hepatobiliary التابع لجامعة Fujian الطبية ، Fuzhou ، 350025 P.R China

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

معهد السرطان والطب الأساسي (ICBM) ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، مستشفى السرطان التابع لجامعة الأكاديمية الصينية للعلوم ، هانغتشو ، تشجيانغ ، 310022 الصين

مختبر MOE الرئيسي للعلوم التحليلية لسلامة الأغذية وعلم الأحياء ، مختبر مقاطعة فوجيان الرئيسي لتكنولوجيا التحليل والكشف لسلامة الأغذية ، مختبر الدولة الرئيسي للتحفيز الضوئي على الطاقة والبيئة ، كلية الكيمياء ، جامعة فوتشو ، فوتشو ، 350116 P.R الصين

معهد السرطان والطب الأساسي (ICBM) ، الأكاديمية الصينية للعلوم ، مستشفى السرطان التابع لجامعة الأكاديمية الصينية للعلوم ، هانغتشو ، تشجيانغ ، 310022 الصين

الملخص

هنا ، نقترح استراتيجية تجهيز aptamer لتوليد خلايا NK محددة وعالمية وقابلة للاختراق (SUPER) لتحسين العلاج المناعي في الأورام الصلبة. تم تجهيز الخلايا القاتلة الطبيعية كيميائيًا بـ TLS11a aptamer الذي يستهدف خلايا HepG2 و aptamer الخاص بـ PDL1 دون تغيير جيني. أظهرت الخلايا القاتلة الطبيعية المزدوجة المجهزة بأبتامر خصوصية عالية للخلايا السرطانية ، مما أدى إلى زيادة إفراز السيتوكين والاستماتة / النخر مقارنة بالخلايا الأبوية أو الخلايا القاتلة الطبيعية المجهزة بأبتامر. ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا القاتلة الطبيعية المجهزة بالـ aptamer تسببت في تنظيم ملحوظ لتعبير PDL1 في خلايا HepG2 ، مما أدى إلى تعزيز حاجز نقاط التفتيش. علاوة على ذلك ، أظهر التصوير داخل الجسم الحي تسللًا عاليًا لخلايا NK المجهزة بالأبتامر إلى منطقة الورم العميقة ، مما أدى إلى تعزيز الفعالية العلاجية في الأورام الصلبة. يقدم هذا العمل إستراتيجية كيميائية مباشرة لتزويد الخلايا القاتلة الطبيعية بالأبتاميرات ، مما يحمل إمكانات كبيرة لتحسين العلاج المناعي بالتبني في الأورام الصلبة.

كخدمة لمؤلفينا وقرائنا ، توفر هذه المجلة المعلومات الداعمة المقدمة من المؤلفين. تتم مراجعة هذه المواد من قبل الأقران ويمكن إعادة تنظيمها للتسليم عبر الإنترنت ، ولكن لا يتم تحريرها أو طباعتها. يجب توجيه مشكلات الدعم الفني الناشئة عن المعلومات الداعمة (بخلاف الملفات المفقودة) إلى المؤلفين.

اسم الملف وصف
anie202002145-sup-0001-misc_information.pdf1.4 ميغابايت تكميلي

يرجى ملاحظة ما يلي: الناشر غير مسؤول عن محتوى أو وظيفة أي معلومات داعمة مقدمة من المؤلفين. يجب توجيه أي استفسارات (بخلاف المحتوى المفقود) إلى المؤلف المقابل للمقالة.


الخلايا الجذعية "غير المرئية" تتهرب من الخلايا القاتلة الطبيعية باستخدام مفتاح "إيقاف" المناعي

اكتشف علماء جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو طريقة جديدة للتحكم في الخلايا "القاتلة الطبيعية" (NK) لجهاز المناعة ، وهو اكتشاف له آثار على العلاجات الخلوية الجديدة وزراعة الأنسجة التي يمكن أن تتجنب الرفض المناعي. يمكن أيضًا استخدام النتائج لتعزيز قدرة العلاجات المناعية للسرطان على اكتشاف وتدمير الأورام الكامنة.

نُشرت الدراسة في 8 يناير 2021 ، في مجلة الطب التجريبي، يعالج تحديًا كبيرًا في مجال الطب التجديدي ، كما قال المؤلف الرئيسي Tobias Deuse ، MD ، Julien I.E. هوفمان ، دكتوراه في الطب ، كرسي جراحة القلب في قسم الجراحة بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو.

قال ديوس ، الرئيس المؤقت ومدير جراحة القلب طفيفة التوغل في قسم جراحة القلب والصدر للبالغين: "بصفتي جراح قلب ، أود أن أضع نفسي خارج نطاق العمل من خلال القدرة على زرع خلايا قلب صحية لإصلاح أمراض القلب". . "وهناك آمال هائلة في أن نتمتع يومًا ما بالقدرة على زرع الخلايا المنتجة للأنسولين في مرضى السكري أو حقن مرضى السرطان بخلايا مناعية مصممة للبحث عن الأورام وتدميرها. العقبة الرئيسية هي كيفية القيام بذلك بطريقة تتجنب الرفض الفوري من قبل جهاز المناعة ".

Deuse and Sonja Schrepfer ، MD ، PhD ، وهو أيضًا أستاذ في قسم الجراحة ومختبر علم الأحياء المناعي للخلايا الجذعية ، يدرس علم المناعة للخلايا الجذعية. إنهم رواد العالم في مجال فرعي علمي متزايد يعملون على إنتاج خلايا وأنسجة "نقص المناعة" المزروعة في المختبر - قادرة على التهرب من الاكتشاف والرفض من قبل الجهاز المناعي. تتمثل إحدى الطرق الرئيسية للقيام بذلك في هندسة الخلايا ذات رموز المرور الجزيئية التي تنشط "مفاتيح إيقاف التشغيل" للخلايا المناعية والتي تسمى نقاط التفتيش المناعية ، والتي تساعد عادةً على منع الجهاز المناعي من مهاجمة خلايا الجسم وتعديل شدة الاستجابات المناعية لتجنب الزيادة. اضرار جانبية.

استخدم Schrepfer و Deuse مؤخرًا أدوات تعديل الجينات لهندسة الخلايا الجذعية المناعية في المختبر والتي تكون غير مرئية بشكل فعال لجهاز المناعة. والجدير بالذكر أنه بالإضافة إلى تجنب الاستجابات المناعية المكتسبة أو "التكيفية" من الجسم ، يمكن لهذه الخلايا أيضًا أن تتجنب الاستجابة المناعية "الفطرية" التلقائية للجسم ضد مسببات الأمراض المحتملة. لتحقيق ذلك ، قام الباحثون بتكييف إستراتيجية تستخدمها الخلايا السرطانية لإبقاء الخلايا المناعية الفطرية في مأزق: لقد صمموا خلاياهم للتعبير عن مستويات كبيرة من بروتين يسمى CD47 ، والذي يغلق بعض الخلايا المناعية الفطرية عن طريق تحفيز مفتاح جزيئي موجود على هذه الخلايا. خلايا تسمى SIRP & alpha. أصبح نجاحهم جزءًا من التكنولوجيا التأسيسية لشركة Sana Biotechnology، Inc ، وهي شركة شارك في تأسيسها شريبفر ، الذي يدير الآن فريقًا يطور منصة تعتمد على خلايا نقص المناعة هذه للاستخدام السريري.

لكن الباحثين تركوا مع وجود لغز في أيديهم - كانت التقنية أكثر نجاحًا مما كان متوقعًا. على وجه الخصوص ، كان المجال في حيرة من أن مثل هذه الخلايا المناعية المهندسة كانت قادرة على التهرب ببراعة من الكشف عن طريق الخلايا القاتلة الطبيعية ، وهي نوع من الخلايا المناعية الفطرية التي لا يُفترض أن تعبر عن نقطة تفتيش SIRP و alpha على الإطلاق. & # 8239

الخلايا القاتلة الطبيعية هي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تعمل كمستجيب أول مناعي ، حيث تكتشف وتدمر بسرعة أي خلايا بدون معرف جزيئي مناسب يثبت أنها "ذاتية" - خلايا الجسم الأصلية أو على الأقل من المقيمين الدائمين - والتي تأخذ شكل جزيئات فردية للغاية تسمى MHC class I (MHC-I). عندما يتم إخراج MHC-I بشكل مصطنع لمنع رفض الزرع ، تصبح الخلايا عرضة لقتل الخلايا NK المتسارع ، وهو رفض مناعي لم ينجح أي شخص في المجال في تثبيته بشكل كامل. بيانات Deuse and Schrepfer لعام 2019 ، المنشورة في التكنولوجيا الحيوية الطبيعة، اقترحوا أنهم ربما عثروا على مفتاح إيقاف يمكن استخدامه لهذا الغرض.

يتذكر شريبفر أن "جميع الأدبيات تقول إن الخلايا القاتلة الطبيعية لا تحتوي على نقطة التفتيش هذه ، ولكن عندما نظرنا إلى خلايا من مرضى بشريين في المختبر وجدنا SIRP و alpha واضحين كالنهار". "يمكننا أن نثبت بوضوح أن الخلايا الجذعية التي نقوم بتصميمها لإفراط في التعبير عن CD47 قادرة على إغلاق الخلايا القاتلة الطبيعية من خلال هذا المسار."

لاستكشاف بياناتهم ، اتصل Deuse و Schrepfer بالدكتوراه لويس لانير ، وهو خبير عالمي في بيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية. في البداية ، كان لانير متأكدًا من وجود خطأ ما ، لأن العديد من المجموعات قد بحثت بالفعل عن SIRP & alpha في خلايا NK ولم تكن موجودة. لكن شريبفر كانت واثقة من بيانات فريقها.

قال شريبفر: "لقد أصابني ذلك أخيرًا". "تم إجراء معظم الدراسات التي تبحث عن نقاط التفتيش في الخلايا القاتلة الطبيعية في خطوط خلوية خالدة نمت في المختبر ، لكننا كنا ندرس الخلايا الأولية مباشرة من مرضى بشريين. كنت أعرف أن هذا هو الفرق."

كشف الفحص الإضافي أن الخلايا القاتلة الطبيعية تبدأ فقط في التعبير عن SIRP و alpha بعد تنشيطها بواسطة جزيئات إشارات مناعية معينة تسمى السيتوكينات. ونتيجة لذلك ، أدرك الباحثون أن نقطة التفتيش المناعية هذه لا تدخل حيز التنفيذ إلا في البيئات الالتهابية بالفعل ، ومن المحتمل أن تعمل على تعديل شدة هجوم الخلايا القاتلة الطبيعية على الخلايا دون تحديد مناسب من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير.

قال لانير ، الرئيس والأستاذ المتميز ج. في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة.

بالتعاون مع Lanier ، قام Deuse و Schrepfer بتوثيق شامل لكيفية قيام الخلايا المعبرة عن CD47 بإسكات الخلايا القاتلة الطبيعية عبر SIRP & alpha. في حين أن الأساليب الأخرى يمكنها إسكات بعض الخلايا القاتلة الطبيعية ، كانت هذه هي المرة الأولى التي يتمكن فيها أي شخص من تثبيطها تمامًا. & # 8239 والجدير بالذكر أن الفريق وجد أن حساسية الخلايا القاتلة الطبيعية للتثبيط بواسطة CD47 خاصة جدًا بالأنواع ، بما يتماشى مع وظيفتها في تمييز "الذات" عن "الأخرى" التي يحتمل أن تكون خطرة. & # 8239

كدليل على هذا المبدأ ، صمم الفريق خلايا جذعية بشرية بالغة باستخدام نسخة مكاك ريسوس من CD47 ، ثم زرعوها في قرود ريسوس ، حيث نجحوا في تنشيط SIRP & alpha في الخلايا القاتلة الطبيعية للقرود ، وتجنبوا قتل الخلايا البشرية المزروعة. في المستقبل ، يمكن إجراء نفس الإجراء بشكل عكسي ، مع التعبير عن CD47 البشري في خلايا قلب الخنزير ، على سبيل المثال ، لمنعهم من تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية عند زرعها في مرضى بشريين.

"تعتمد علاجات الخلايا التائية CAR T المصممة حاليًا للسرطان والأشكال الوليدة للطب التجديدي على القدرة على استخراج الخلايا من المريض وتعديلها في المختبر ثم إعادتها إلى المريض. وهذا يتجنب رفض الخلايا الأجنبية ، ولكن وقال شريبفر "عملية شاقة للغاية ومكلفة". "هدفنا في إنشاء منصة الخلايا المناعية هو إنشاء منتجات جاهزة يمكن استخدامها لعلاج الأمراض في جميع المرضى في كل مكان."

يمكن أن يكون للنتائج أيضًا آثار على العلاج المناعي للسرطان ، كطريقة لتعزيز العلاجات الحالية التي تحاول التغلب على نقاط التفتيش المناعية التي تستخدمها السرطانات للتهرب من الكشف المناعي. قال لانير ، مدير معهد باركر للعلاج المناعي للسرطان في مركز هيلين ديلر الشامل للسرطان التابع لجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو: "العديد من الأورام بها مستويات منخفضة من بروتين MHC-I الذاتي التعريف ، وبعضها يعوض عن طريق الإفراط في التعبير عن CD47 لإبقاء الخلايا المناعية في مأزق". . "قد يكون هذا هو المكان المناسب لعلاجات الأجسام المضادة التي تستهدف CD47."


محتويات

للتحكم في نشاطها السام للخلايا ، تحتوي الخلايا القاتلة الطبيعية على نوعين من المستقبلات السطحية: مستقبلات تنشيطية ومستقبلات مثبطة. عندما يتم تنشيط الخلية NK ، فإنها تدمر الخلايا التي قامت بتشغيلها.

تحتوي الحبيبات الصغيرة في السيتوبلازم على بروتينات وإنزيمات تسمى الجرانزيمات. يتم إطلاق سراحهم بالقرب من خلية أثارت عملهم. بروتين بيرفورين يشكل مسامًا في غشاء الخلية للخلية المستهدفة ، مما يخلق قناة يمكن من خلالها دخول الإنزيمات والجزيئات الأخرى. هذا يقتل الخلية المستهدفة. تختلف التفاصيل حسب ما إذا كان الهدف فيروسًا أم بكتيريا أم خلية ورمية.

تحرير الفرضية

يمكن أن تكون الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير i بمثابة رابط مثبط للخلايا القاتلة الطبيعية (NKs). يعمل الانخفاض في المستويات الطبيعية للفئة السطحية من معقد التوافق النسيجي الكبير ، وهي آلية تستخدمها بعض الفيروسات وبعض الأورام لتفادي استجابات CTL ، على تنشيط قتل الخلايا القاتلة الطبيعية ، وتتعرف هذه المستقبلات المثبطة على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى ، مما قد يفسر سبب قتل الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا ذات المستويات المنخفضة من جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. هذا التثبيط ضروري للدور الذي تلعبه الخلايا القاتلة الطبيعية. جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى هي الطريقة الرئيسية التي تعرض بها الخلايا المستضدات الفيروسية أو الورمية للخلايا التائية السامة للخلايا. إن التكيف التطوري الشائع مع هذا الذي شوهد في كل من الميكروبات داخل الخلايا والأورام هو تنظيم سفلي طويل الأمد لجزيئات معقد التوافق النسيجي الأول. هذا يجعل الخلايا منيعة أمام عمل الخلايا التائية. قد تكون الخلايا القاتلة الطبيعية قد تطورت كاستجابة تطورية: فقدان معقد التوافق النسيجي الكبير من شأنه أن يحرم هذه الخلايا من التأثير المثبط للـ MHC ويجعلها عرضة لهجوم الخلايا القاتلة الطبيعية. [3]

تحرير وظيفة الخلية NK في الاستجابة التكيفية

ال تكيفية تولد الاستجابة المناعية خلايا ذاكرة بعد الإصابة الأولية. ثم هناك استجابة سريعة للعدوى اللاحقة بنفس المستضد. في وقت سابق كان يعتقد أن الخلايا القاتلة الطبيعية لا تلعب أي دور في الاستجابات المناعية التكيفية ، ولكن يبدو الآن أنها تفعل ذلك. [4]


تُظهر الخلايا القاتلة الطبيعية ارتباطات متميزة من eQTL والأمراض على مستوى النسخ ، مما يبرز دورها في المناعة الذاتية

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي خلايا ليمفاوية فطرية لها أدوار مركزية في الترصد المناعي وهي متورطة في التسبب في أمراض المناعة الذاتية. إن الدرجة التي تؤثر بها المتغيرات التنظيمية على التعبير الجيني NK غير مفهومة جيدًا. أجرينا تعيين موضع السمة الكمية للتعبير (eQTL) لخلايا NK المختارة سلبًا من مجموعة من الأوروبيين الأصحاء (ن = 245). وجدنا مجموعة فرعية مهمة من الجينات تُظهر eQTL الخاصة بخلايا NK وهي مفيدة للغاية للأمراض البشرية ، ولا سيما المناعة الذاتية. حددت دراسة الارتباط على مستوى الخلايا القاتلة الطبيعية (TWAS) عبر خمسة من أمراض المناعة الذاتية الشائعة ارتباطات جديدة أخرى في 27 جينًا. وبالإضافة إلى هذه رابطة الدول المستقلة الملاحظات ، نجد مناطق تنظيمية رئيسية جديدة تؤثر على التعبير عن عبر شبكات الجينات في مناطق تشمل 19q13.4 ، منطقة الخلايا القاتلة الشبيهة بمستقبلات الغلوبولين المناعي (KIR) ، GNLY و MC1R. تقدم النتائج التي توصلنا إليها رؤى جديدة في البيولوجيا الفريدة لخلايا NK ، مما يدل على اختلاف eQTL بشكل ملحوظ عن الخلايا المناعية الأخرى ، مع آثار على آليات المرض.


كيلرز 2.0: علاجات الخلايا القاتلة الطبيعية في طليعة مكافحة السرطان

1 مركز علاج السرطان ، معهد أبحاث مستشفى أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

2 قسم الكيمياء الحيوية والأحياء الدقيقة والمناعة

3 قسم الجراحة ، جامعة أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

مراسلات العنوان إلى: Michele Ardolino، 501 Smyth Road، Cancer Center، 3-328، Ottawa، Ontario K1H8M2، Canada. الهاتف: 613.737.8899 ext. 77257 بريد إلكتروني: [email protected]

ملاحظة التأليف: ساهم JJH و STK بالتساوي في هذه المخطوطة.

اعثر على مقالات بواسطة Hodgins، J. في: JCI | PubMed | الباحث العلمي من Google | />

1 مركز علاج السرطان ، معهد أبحاث مستشفى أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

2 قسم الكيمياء الحيوية والأحياء الدقيقة والمناعة

3 قسم الجراحة ، جامعة أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

مراسلات العنوان إلى: Michele Ardolino، 501 Smyth Road، Cancer Center، 3-328، Ottawa، Ontario K1H8M2، Canada. الهاتف: 613.737.8899 ext. 77257 بريد إلكتروني: [email protected]

ملاحظة التأليف: ساهم JJH و STK بالتساوي في هذه المخطوطة.

1 مركز علاج السرطان ، معهد أبحاث مستشفى أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

2 قسم الكيمياء الحيوية والأحياء الدقيقة والمناعة

3 قسم الجراحة ، جامعة أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

مراسلات العنوان إلى: Michele Ardolino، 501 Smyth Road، Cancer Center، 3-328، Ottawa، Ontario K1H8M2، Canada. الهاتف: 613.737.8899 ext. 77257 بريد إلكتروني: [email protected]

ملاحظة التأليف: ساهم JJH و STK بالتساوي في هذه المخطوطة.

1 مركز علاج السرطان ، معهد أبحاث مستشفى أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

2 قسم الكيمياء الحيوية والأحياء الدقيقة والمناعة

3 قسم الجراحة ، جامعة أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

مراسلات العنوان إلى: Michele Ardolino، 501 Smyth Road، Cancer Center، 3-328، Ottawa، Ontario K1H8M2، Canada. الهاتف: 613.737.8899 ext. 77257 بريد إلكتروني: [email protected]

ملاحظة التأليف: ساهم JJH و STK بالتساوي في هذه المخطوطة.

اعثر على مقالات بواسطة Auer، R. في: JCI | PubMed | الباحث العلمي من Google | />

1 مركز علاج السرطان ، معهد أبحاث مستشفى أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

2 قسم الكيمياء الحيوية والأحياء الدقيقة والمناعة

3 قسم الجراحة ، جامعة أوتاوا ، أوتاوا ، أونتاريو ، كندا.

مراسلات العنوان إلى: Michele Ardolino، 501 Smyth Road، Cancer Center، 3-328، Ottawa، Ontario K1H8M2، Canada. الهاتف: 613.737.8899 ext. 77257 بريد إلكتروني: [email protected]

ملاحظة التأليف: ساهم JJH و STK بالتساوي في هذه المخطوطة.

اعثر على مقالات بواسطة Ardolino، M. في: JCI | PubMed | الباحث العلمي من Google | />

تم النشر في 3 سبتمبر 2019 - مزيد من المعلومات

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي خلايا ليمفاوية فطرية سامة للخلايا تشارك في مراقبة السرطان والقضاء عليه. نظرًا لأننا تعلمنا المزيد والمزيد عن الآليات التي تستخدمها الخلايا القاتلة الطبيعية للتعرف على الخلايا السرطانية والقضاء عليها ، وكيف يتجنب السرطان بدوره استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية ، فقد اكتسبنا تقديرًا واضحًا لإمكانية تسخير الخلايا القاتلة الطبيعية في العلاج المناعي للسرطان. هنا ، نراجع الدليل على الدور الحاسم للخلايا القاتلة الطبيعية في مكافحة الخلايا المحولة والخبيثة ، وكيف تحفز العلاجات المناعية للسرطان استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية للأغراض العلاجية. نسلط الضوء على أحدث استراتيجيات العلاج المناعي في التطور قبل السريري والسريري ، مثل نقل الخلايا القاتلة الطبيعية بالتبني ، ومستقبلات المستضدات الكيميرية التي تعبر عن الخلايا القاتلة الطبيعية (CAR-NKs) ، ومشغلات الخلايا القاتلة ثنائية الخصوصية وثلاثية الخصوصية (BiKEs و TriKEs) ، وحصار نقاط التفتيش ، والعلاج الفيروسي للأورام . علاوة على ذلك ، نصف التحديات التي تواجهها الخلايا القاتلة الطبيعية (على سبيل المثال ، الخلل الوظيفي بعد الجراحة) والتي يجب التغلب عليها من خلال هذه الأساليب العلاجية لتحقيق إزالة السرطان.

تم تحديد وجود الخلايا المناعية التي تتوسط السمية الخلوية الخلوية دون تنشيط مسبق من قبل مجموعات متعددة أبلغت عن القتل التلقائي للخلايا السرطانية بواسطة الخلايا الليمفاوية من الفئران غير المحصنة (1-3). نحن نعلم الآن أن هذه الخلايا ذات السمية الخلوية الطبيعية ، أو الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، هي وسطاء مهمون في المراقبة المناعية للسرطان. الخلايا القاتلة الطبيعية عبارة عن مجموعة غير متجانسة ، وقد تم تقسيمها تاريخيًا في البشر إلى CD56 hi CD16 + لإنتاج IFN-γ و CD56 lo CD16 hi السامة للخلايا (4) ، بينما يتم تجميعها في الفئران وفقًا لتعبيرها عن CD27 و CD11b ( 5) ، على الرغم من أنه من الواضح الآن أن التعقيد أعلى من ذلك بكثير. تلعب مجموعات الخلايا الفرعية المتميزة NK أدوارًا مختلفة في مناعة الورم والعلاج المناعي للسرطان ، كما تمت مراجعته في Stabile et al. (6).

تم تجهيز الخلايا القاتلة الطبيعية بالعديد من المستقبلات التي تنظم تنشيطها بإحكام وتسمح لها بالتمييز بين الخلايا "الطبيعية" و "الخطرة" (7). بالإضافة إلى تنظيم تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية ، فإن الإشارات القادمة من المستقبلات المنشطة والمثبطة تضبط أيضًا استجابة الحالة المستقرة لخلايا NK للمنبهات المستقبلية ، في عملية تسمى تعليم الخلايا القاتلة الطبيعية (راجع المراجع 8 ، 9). المستقبلات المثبطة ، مثل مستقبلات الغلوبولين المناعي للخلايا القاتلة (KIRs) ، تقدم إشارات سلبية تمنع النشاط الذاتي للخلايا القاتلة. تتعرف KIRs والمستقبلات المثبطة الأخرى على جزيئات MHC I ، والتي قد يؤدي غيابها إلى تنشيط NK ، ما يسمى بـ "التعرف على الذات المفقود" (10 ، 11). أظهرت الدراسات اللاحقة أن الافتقار إلى تعبير MHC لم يكن كافيًا أو ضروريًا للحث على تنشيط NK بدلاً من ذلك ، كان مطلوبًا الإشارة من تنشيط المستقبلات. بشكل عام ، توفر مستقبلات التنشيط ، بما في ذلك NKG2D ، إشارات تنشيط عند الارتباط بالروابط التي يسببها الإجهاد على الخلايا المستهدفة ، والتي يشار إليها باسم "التعرف الذاتي المستحث" (12 ، 13). في النهاية ، يعتمد تنشيط NK على التوازن بين التنشيط والإشارات المثبطة التي تسببها هذه المستقبلات التي تربط روابطها. عندما تسود الإشارات المنشطة ، تستجيب الخلايا القاتلة الطبيعية ، بينما عندما تكون الإشارات المثبطة أقوى ، لا تستجيب الخلايا القاتلة الطبيعية. تعبر الخلايا السليمة ، مع بعض الاستثناءات (14-16) ، عن مستويات منخفضة من الروابط النشطة ووفرة من الروابط المثبطة وبالتالي لا تتعرض للهجوم من قبل الخلايا القاتلة الطبيعية. من ناحية أخرى ، غالبًا ما تكتسب الخلايا السرطانية تعبيرًا عن روابط تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية و / أو تفقد التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. تستشعر الخلايا القاتلة الطبيعية وتستجيب للتغيرات في ذخيرة الجزيئات المعبر عنها على سطح الخلايا السليمة أثناء التحول الخلوي. هذا يجعل الخلايا القاتلة الطبيعية بمثابة حراس مهمين ضد السرطان وأهداف رئيسية للعلاج المناعي للسرطان (17).

على الرغم من نشاطها القوي المضاد للأورام ، تواجه الخلايا القاتلة الطبيعية تحديات كبيرة تعيق فعاليتها. أظهرت العديد من الدراسات أن الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية التي تتسلل إلى الورم قد غيرت من التعبير عن المستقبلات المثبطة والمنشطة والوظائف المعطلة (18 - 20). تتوسط العديد من الآليات قمع الخلايا القاتلة الطبيعية في البيئة المكروية للورم ، والتي يساهم العديد منها أيضًا في تثبيط استجابات الخلايا التائية. تعد مراجعة هذه الآليات خارج نطاق هذا العمل ، وقد تم إجراؤها في مكان آخر (17). ومع ذلك ، فإن إحدى عمليات تنظيم الخلايا القاتلة الطبيعية التي جذبت الكثير من الاهتمام هي إطلاق روابط NKG2D القابلة للذوبان. يحدث إطلاق ليجند NKG2D إما عن طريق التساقط ، الذي يتم بوساطة البروتياز خارج الخلية ، أو عن طريق الإفراز الخارجي (21 ، 22). تقوم روابط NKG2D القابلة للذوبان بإشراك NKG2D على خلايا NK ، مما يمنع تفاعلها مع الروابط المرتبطة بالغشاء على الخلايا السرطانية التي من شأنها أن تنتج استجابة سامة للخلايا (22). أثبت الاستهداف العلاجي لسفك NKG2D-ligand نجاحه في الدراسات قبل السريرية (23). ومع ذلك ، فقد ثبت أيضًا أن روابط NKG2D القابلة للذوبان تعزز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية المضادة للورم ، كما هو الحال في MULT1 القابل للذوبان ، والذي منع تحسس الخلايا القاتلة الطبيعية في نماذج الفئران السرطانية (24). تشير هذه النتائج إلى وظيفة تعتمد على السياق لهذه الجزيئات القابلة للذوبان وتحتاج إلى مزيد من التحقيق.

تحتوي البيئة الدقيقة للورم على كميات كبيرة من السيتوكينات المثبطة للمناعة وعوامل أخرى قابلة للذوبان تؤثر على وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية ، ومن أبرزها TGF-β (25). بالإضافة إلى إحداث خفض في تنظيم NKG2D السطحي ، مما أدى إلى انخفاض السمية الخلوية (26) ، فقد ثبت أن TGF-قادر على تغيير السمية الخلوية ، وإنتاج السيتوكين ، والتمثيل الغذائي ، ووظيفة الميتوكوندريا في الخلايا القاتلة الطبيعية (27-29).اقترحت الدراسات الحديثة أن TGF-يحول أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 1 غير السامة للخلايا (ILCs) ، مما يسمح بنمو الورم والورم الخبيث في الفئران (30 ، 31).

على الرغم من البيئة المثبطة للمناعة للأورام الصلبة ، فقد ارتبط نشاط / تسلل الخلايا القاتلة الطبيعية بتحسين التكهنات لدى البشر. معدل التكرار الموضعي بعد الاستئصال الجراحي لسرطان القولون والمستقيم المرتبط بانخفاض مستويات الخلايا القاتلة الطبيعية (32). تم تحديد العلاقات بين انخفاض السمية الخلوية NK وحدوث ورم خبيث في الرأس والرقبة وكذلك سرطان البلعوم (33-35). في الساركوما المعدية المعوية ، يرتبط تسلل الخلايا القاتلة الطبيعية سلبًا بالانبثاث (20). بالإضافة إلى ذلك ، تم ربط تحسين البقاء على قيد الحياة مع تسلل NK في النقائل الرئوية لمرضى سرطان الخلايا الكلوية (36). تسلط هذه الأمثلة الضوء على إمكانات العلاجات المناعية للخلايا القاتلة الطبيعية في تحسين نتائج المرضى.

من المعروف الآن أن استراتيجيات العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي طويلة الأمد المضادة للسرطان تتوسط في تأثيرها ، جزئيًا على الأقل ، عبر الجهاز المناعي. يتسبب كل من العلاج الكيميائي والإشعاعي في إحداث إجهاد خلوي في الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى تنظيم روابط تنشيط NK ، وإطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) ، وتحريض موت الخلايا المناعية (37 - 39).

من خلال آليات مختلفة ، يمكن للعوامل السامة للجينات ، ومثبطات HSP90 ، ومثبطات هيستون ديستيلاز (HDAC) ، ومثبطات الجليكوجين سينثيز كيناز 3 (GSK-3) ، ومثبطات البروتوزوم أن تزيد من التعبير السطحي للورم عن بروابط تنشيط NK (40-43). تعمل العديد من العلاجات الكيميائية على تنظيم الروابط المثبطة لـ NK MHC I و Clr-b على الأورام لتعزيز التعرف على الذات المفقود (44 ، 45). كما لوحظت التأثيرات على توظيف NK وتنشيطها مع العديد من العلاجات الكيميائية. على سبيل المثال ، في نماذج الفئران ، تتطلب إزالة الورم الناجحة بعد العلاج بعوامل ألكلة الحمض النووي تجنيد العدلات وخلايا NK (46). في الآونة الأخيرة ، تم عرض مثبطات MAPK و CDK4 / 6 لتعزيز إزالة الورم بوساطة NK (47). إن تلف الحمض النووي الناجم عن الإشعاع المؤين له تأثيرات مشابهة لتلك الخاصة بالعلاج الكيميائي. أدى تلف الحمض النووي من جرعات عالية من الإشعاع والعلاج الكيميائي إلى زيادة التعبير عن روابط NKG2D من خلال مسار يعتمد على ATM و ATR (48). تعد الآليات الدقيقة للعمل الناجم عن كل عامل علاج كيميائي وإشعاعي تمت مناقشته هنا فريدة من نوعها ، ويتم استهداف المسارات الجديدة باستمرار لتعزيز الاستجابات ، مما أدى إلى تجديد الاهتمام باستغلال العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي كطرائق تعديل المناعة.

لا يزال الاستئصال الجراحي هو أسلوب العلاج العلاجي السائد للعديد من الأورام الخبيثة الصلبة ، ولكن من المدهش أن التأثيرات المعدلة للمناعة للجراحة لم تُدرس جيدًا. لوحظ على نطاق واسع زيادة المرض المنتشر أو تكرار ما بعد الجراحة في البشر وتم إعادة تلخيصه في نماذج حيوانية (49). بالإضافة إلى الانتشار الميكانيكي غير المقصود والتكاثر المتغير والإشارات في الخلايا السرطانية ، أصبح من الواضح الآن أن الجراحة تقوض وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يوفر فرصة لانتشار الورم ونموه (49-54). تساهم عدة آليات في حدوث خلل وظيفي للخلايا القاتلة الطبيعية بعد الجراحة ، بما في ذلك وسطاء الالتهاب القابل للذوبان والخلايا المعدلة للمناعة مثل الخلايا المثبطة المشتقة من النخاع العظمي (MDSCs) ، والتي تنشأ عن تكون النخاع الطارئ بعد الجراحة (49 - 51).

في الختام ، تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية دورًا أساسيًا في علاجات السرطان التقليدية ، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحسين فعاليتها بعد العلاج الكيميائي / الإشعاعي وكذلك الجراحة.

خلايا NK الخيفية. أحد الأمثلة الأكثر وضوحًا على الوظائف المضادة للسرطان للخلايا القاتلة الطبيعية يأتي من فقدان التعرف على الذات. زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) هو خيار علاجي فعال وعلاجي لمرضى سرطان الدم الحاد. يعتمد HSCT الخيفي على مطابقة HLA بين المتبرع والمتلقي لتجنب مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD). في حالة عدم وجود متبرع متوافق مع HLA لـ HSCT الخيفي ، يتم إجراء HSCT الفرداني HLA ، حيث يشارك المستلم نمط فرداني واحد فقط من HLA مع المتبرع (غالبًا أحد الوالدين). أظهرت سلسلة من الدراسات الرائدة أنه في Hplo-HSCT ، كان لدى المتلقين الذين كانت جزيئات HLA الخاصة بهم غير متطابقة مع KIRs المانحة انتكاسًا أقل بعد الزرع ، مما يشير إلى تأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا (GvL) بوساطة NK ، في حين لم يتم العثور على عدم تطابق KIR تسبب GVHD (55 - 57). تمت مراجعة مساهمة الخلايا القاتلة الطبيعية في HSCT بشكل شامل سابقًا (58 ، 59) ، مع مناقشات حول كيفية اختيار أزواج المتبرعين والمتلقين من أجل تعزيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية ونتائج الزرع الجارية حاليًا (9 ، 60). بينما تلعب الخلايا التائية دورًا مهمًا في فعالية HSCT ، فإن هذا المثال يسلط الضوء على مساهمة الخلايا القاتلة الطبيعية التي غالبًا ما يتم تجاهلها في المناعة المضادة للورم.

حفز تأثير GvL المثير للإعجاب الناتج عن خلايا NK غير المتطابقة في KIR في haplo-HSCT أخصائيي أمراض الدم لاستكشاف دفعات من خلايا NK شديدة النقاء المتطابقة الفردية لزيادة GvL. أبلغت التجارب السريرية عن حالات هجوع كاملة في مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) المسنين (61 ، 62) ، بالإضافة إلى البقاء على قيد الحياة بدون أحداث بنسبة 100 ٪ في مجموعة AML للأطفال مع متابعة لمدة 18 شهرًا (63). في المايلوما المتعددة (MM) ، أدت النتائج المشجعة من تجربة المرحلة الأولى حيث تلقى المرضى خلايا NK مشتقة من دم الحبل السري غير متطابقة KIR قبل HSCT (64) إلى دراسة المرحلة الثانية الجارية (NCT01729091).

خلايا NK ذاتية. تم أيضًا استكشاف خلايا NK الذاتية للعلاج المناعي للسرطان ، على الرغم من أن هذا المجال أقل تقدمًا من نقل الخلايا التائية الذاتية. بينما يمكن عزل الخلايا القاتلة الطبيعية وتمددها خارج الجسم الحي من الدم المحيطي للمرضى ، فقد ثبت أن توسع NK أكثر إزعاجًا من توسع الخلايا التائية. لم تلاحظ التجارب السريرية الاستجابات السريرية للتسريب الذاتي للخلايا القاتلة الطبيعية ، على الرغم من التطعيم الناجح لـ NK والمثابرة في الدم المحيطي (65 ، 66). ومع ذلك ، فإن الوضع الوظيفي والتوسع في الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية غالبًا ما يكون ضعيفًا (67). قد يكون هذا بسبب العلاجات التي تلقاها المرضى قبل عزل NK ، مما قد يفسر أيضًا فعاليتهم السريرية الضعيفة. يتم التحقيق في طرق متعددة للتغلب على هذه المشكلة ، بما في ذلك مجموعات مختلفة من تنشيط السيتوكينات (IL-2 ، IL-12 ، IL-15 ، IL-18) واستخدام الخلايا المغذية لتزويد العوامل المهمة أثناء التوسع خارج الجسم الحي (17) . تحقيقًا لهذه الغاية ، أدت تجربة المرحلة الأولى في MM باستخدام خلايا NK ذاتية التنشيط بواسطة خط خلية مغذي يعبر عن IL-15 و 4-1BBL المرتبط بالغشاء إلى نشاط سريري متواضع (68) ، مما يشير إلى أنه قد يكون من الممكن تحسين الخلايا المغذية لتحسين تنشيط NK قبل النقل بالتبني (69). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات أن الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية تكون أكثر فعالية عندما تفتقر الخلايا السرطانية إلى رابط HLA واحد على الأقل لـ KIR المعبر عنه بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية المنقولة (فرضية "الارتباط المفقود") (70 ، 71).

خلايا NK الجاهزة. نظرًا لصعوبات الحصول على أعداد وفيرة من الخلايا القاتلة الطبيعية السامة للخلايا من الدم المحيطي ، فقد تم التحقيق في استراتيجيات إضافية لتوفير بنوك متوفرة بسهولة من الخلايا القاتلة الطبيعية للمرضى. تم فحص خط الخلايا البشرية NK92 ، المستخدم على نطاق واسع للتطبيقات قبل السريرية ، باعتباره علاجًا خيفيًا NK. لاحظت إحدى التجارب السريرية التي شملت 15 مريضًا متقدمًا من سرطان الرئة استجابات مشجعة (72) ، ولكن من الواضح أن هناك حاجة إلى الكثير من الأبحاث للتحقق بعناية من ملف تعريف الأمان لخلايا NK92 كعلاج للسرطان.

يمكن تمييز الخلايا القاتلة الطبيعية عن الخلايا الجذعية ، سواء الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSCs) أو تلك التي تم الحصول عليها من دم الحبل السري. لقد ثبت أن الخلايا القاتلة الطبيعية المشتقة من iPSC لها سمية خلوية عالية ضد الأورام من مختلف الأصول ، سواء في المختبر أو في الجسم الحي (73-75) وبدأت التجارب السريرية باستخدام الخلايا القاتلة الطبيعية المشتقة من دم الحبل السري. في الآونة الأخيرة ، تم بذل جهد لاشتقاق الخلايا القاتلة الطبيعية من خلايا iPSCs المتولدة من خلايا الدم المحيطية. تُظهر خلايا NK المشتقة من خلايا iPSCs في الدم المحيطي تعبيرًا منخفضًا لـ KIR وقدرة واعدة على أداء كل من السمية الخلوية الخلوية والسمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) ضد خطوط الخلايا السرطانية في المختبر (76). بينما تنتظر هذه النتائج تأكيدًا في الجسم الحي ، يمثل الدم المحيطي مصدرًا بديلاً جذابًا لـ iPSCs ، حيث لا يزال دم الحبل السري نادرًا ويصعب استرداده.

خلايا CAR-NK. وسيلة واعدة في العلاج بالتبني NK هو استخدام مستقبلات المستضد الخيمري (CARs). يتكون CAR ، المشفر عادةً في بنية الفيروسة البطيئة ، من ثلاثة مجالات رئيسية: مجال استهداف مستضد خارج الخلية (المجال الخارجي) ، ومنطقة عبر الغشاء ، وواحد أو أكثر من مجالات الإشارة داخل الخلايا. يتم منح خصوصية الأهداف من قبل المجال الخارجي ، وهو رد فعل ضد مستضد خاص بالورم أو مرتبط بالورم (على سبيل المثال ، CD19 ، CD20 ، CD22 ، Her2 ، ROR1) (77). أظهرت خلايا CAR-T استجابات ملحوظة خاصة في الأورام الخبيثة للخلايا البائية ، مما أدى إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (78 ، 79).

نظرًا لنجاح الخلايا CAR-T ، يتم الآن استخدام CARs لتحفيز نشاط NK المضاد للأورام. حاليًا ، هناك 14 تجربة مدرجة لـ CAR-NKs على ClinicalTrials.gov (اعتبارًا من 10 يوليو 2019) (الجدول 1) ، مع تركيز غالبية التجارب على سرطان الدم. أظهرت إحدى هذه التجارب أن CAR-NKs التي تستهدف CD33 تم إعطاؤها بأمان للمرضى الذين يعانون من AML الانتكاس أو المقاوم للحرارة ، وإن كان ذلك مع فعالية سريرية محدودة (80). تكهن المؤلفون بأن انخفاض طول العمر والسمية الخلوية للأدوية المشعة (من أجل السلامة) كانت من عيوب محتملة ولاحظوا أن الفعالية قد تكون قابلة للتحقيق فقط عند استخدامها لعلاج الأورام الخبيثة مع تقدم المرض بشكل أبطأ.

قائمة تجارب CAR-NK على ClinicalTrials.gov اعتبارًا من 10 يوليو 2019

تستمر الدراسات قبل السريرية في استكشاف استراتيجيات لتعزيز فعالية CAR-NK ، مثل تغيير مجالات CAR داخل الخلايا. تاريخيًا ، تم استخدام سلسلة CD3ζ بمفردها أو بالاشتراك مع مجالات إشارات CD28 أو 4-1BB أو OX40 (77). على الرغم من أن مجالات التكلفة هذه مصممة لتعزيز استجابات الخلايا التائية ، إلا أنها تنشط أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية (81). في الآونة الأخيرة ، تم استخدام مجالات الإشارة لجزيئات المحول المرتبطة بتنشيط مستقبلات NK لتقليد إشارات NK الفسيولوجية ، وبشكل ملحوظ ، أظهر CAR-NK مع المجال داخل الخلايا DAP12 سمية خلوية محسّنة مقارنةً بـ CAR-NK الذي يعتمد على مجال CD3ζ (82). ). ومع ذلك ، كان أداء CAR الذي يعتمد على أشكال DAP10 ضعيفًا عند استخدامه كمجال إشارة وحيد (83). تم الحصول على نتائج مشجعة أكثر باستخدام بنية NKG2D-DAP10-CD3ζ (84).

بينما استكشفت معظم هذه الدراسات عددًا قليلاً من بنيات CAR-NK وثيقة الصلة ، Li et al. أجرت شاشة شاملة ووجدت أن مجال الإشارات 2B4 التكلفة بالإضافة إلى CD3ζ داخل الخلايا توسط في سمية خلوية محددة أفضل من التوليفات الأخرى من مجالات CD3ζ و DAP10 و DAP12 و CD28 و 2B4 و CD137 (85). مع استمرار المجال في التوسع ، من المرجح أن يتبع ذلك فهم أفضل لما تمليه فعالية تركيبات CAR المختلفة في المواقف المختلفة.

قد يوفر نقل الخلايا القاتلة الطبيعية المتبنى ، مع أو بدون CAR ، بديلاً أكثر أمانًا وجدوى ، أو على الأقل إضافة إلى النهج القائمة على الخلايا التائية. في الواقع ، في حين أن خلايا CAR-T الخيفية ليست خيارًا حاليًا بسبب خطر الإصابة بـ GVHD ، فإن خلايا NK الخيفية آمنة في هذا الصدد. يسمح ذلك باستخدام مصادر NK التي يسهل الوصول إليها للهندسة باستخدام CARs ، مثل خطوط الخلايا (NK92 ، KyHG1) أو NKs الخيفية المشتقة من دم الحبل السري أو iPSCs (81 ، 85 - 87). يمكن أن يمهد استخدام المصادر الخيفية الطريق لـ CAR-NKs لتصبح في نهاية المطاف علاجات جاهزة ، يمكن زيادة سلامتها بشكل كبير من خلال إمكانية تضمين جينات الانتحار (88). أخيرًا ، في حين أن خلايا CAR-T تصبح غير فعالة إذا كانت الخلايا السرطانية تنظم مستضد CAR (89) ، فإن CAR-NKs ستظل تتعرف على الأورام من خلال مستقبلاتها المشفرة بالخط الجرثومي ، مما يقلل من فرص هروب الورم من خلال تعديل المستضد. بشكل عام ، تمتلك CAR-NKs القدرة على أن تصبح إضافة آمنة وعملية إلى ترسانة العلاج المناعي.

في الختام ، فإن التجارب السريرية العديدة الجارية التي تستخدم خلايا NK ذاتية أو خيفية لمجموعة متنوعة من المؤشرات تبشر بالخير. يمكن أن يكمل نقل الخلايا القاتلة الطبيعية ، وفي بعض السيناريوهات بديلاً عن علاجات النقل بالتبني القائمة على الخلايا التائية لزيادة التأثيرات المضادة للأورام وتقليل سمية العلاج.

أحد العيوب الرئيسية لنهج النقل بالتبني هو التكاليف العالية والخبرة المطلوبة لتصنيع كميات كبيرة من الخلايا المناعية السريرية (81 ، 90). لهذا السبب ، جذبت العلاجات الجاهزة الكثير من الأبحاث والاستثمارات.

تعتبر السيتوكينات ، بصفتها منظمات مهمة للخلايا القاتلة الطبيعية ، خيارًا جذابًا للعلاجات المناعية للسرطان ، لا سيما في ضوء النتائج التي تظهر أن الخلايا القاتلة الطبيعية تعتمد بشدة على النوع الأول من الإنترفيرون لبدء استجابة مضادة للسرطان (91). ومع ذلك ، ترتبط السمية والمراضة الكبيرة بالحقن المباشر من النوع I IFN في المرضى (92) ، وانتقل التركيز إلى الاستراتيجيات التي تثير إنتاج IFN في البيئة الدقيقة للورم باستخدام ناهضات TLR أو مسار cGAS / STING.

تمت الموافقة على علاج IL-2 من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ولكنه أظهر أيضًا فعالية سريرية محدودة مع سمية مزعجة ، ويركز العمل الأحدث على استخدام السيتوكينات المهندسة والعلاجات المركبة (92). على سبيل المثال ، أدى علاج الخلايا القاتلة الطبيعية باستخدام IL-12 أو IL-18 أو IL-2 cytokine "super-2" (93) إلى زيادة نشاط NK المضاد للورم في نموذج فأر للسرطان (94). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر IL-15 cytokine ALT-803 المصمم هندسيًا نتائج مذهلة قبل السريرية ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى تنشيط خلايا NK (95-97). يمكن العثور على مناقشة أكثر شمولاً حول العلاج الخلوي في السرطان في مراجعة حديثة (92).

يتمتع العلاج بالأجسام المضادة أيضًا بميزة جذابة تتمثل في كونه نهجًا جاهزًا لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية في الجسم الحي. بالإضافة إلى الأساليب التقليدية التي تعتمد على الأجسام المضادة أحادية النسيلة المرتبطة بالورم لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية عبر ADCC (17) ، في الآونة الأخيرة ، ولدت مشغلات الخلايا القاتلة ثنائية الخصوصية (BiKEs) نتائج واعدة. BiKE هي جزيئات صغيرة تتكون من اثنين من scFvs بخصائص مختلفة معقدة معًا من خلال روابط مرنة (98). يستهدف أحدهما scFv مستضدًا للورم (على سبيل المثال ، CD19 ، CD20 ، CD33) ، بينما الآخر خاص بمستقبل خلية NK (CD16). هذا يجمع الخلايا السرطانية والخلايا القاتلة الطبيعية معًا بشكل فعال ، مما يسهل تكوين المشبك المناعي والسماح للخلايا القاتلة الطبيعية بتنفيذ وظائفها الخلوية بشكل خاص وفعال (98).

كان الهدف الأساسي لـ BiKE هو CD16 ، لأنه يحفز تنشيط NK بشكل فعال دون تكلفة إضافية (99 ، 100). قبل السريرية ، تم استخدام CD16 BiKE بشكل فعال لاستهداف الخلايا السرطانية CD19- و CD20- و CD33- و CD133- و EpCAM التي تعبر عن الورم (100-103). يمكن تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية من مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) بشكل فعال باستخدام CD16-CD33 BiKE الذي يستهدف ليس فقط خلايا CD33 + MDS ولكن أيضًا مجموعة CD33 + MDSC المثبطة للمناعة (103). في هذه الدراسة وغيرها ، تمكنت BiKE من إعادة توجيه الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية ضد الخلايا السرطانية والتغلب على كبت المناعة السائد في هذه الظروف (98).

يمكن لـ scFvs الإضافية ، مثل مشغلات الخلايا القاتلة المحددة ثلاثية ورباعية (TriKEs و TetraKEs) ، زيادة الفوائد العلاجية عن طريق استهداف المزيد من مستضدات الورم أو إضافة IL-15 في بنية engager. باستخدام رابط متقاطع IL-15 ، Vallera et al. أظهر أن TriKE يستهدف CD16 و CD33 ، وبالتحديد 161533 ، يتسبب في قتل الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية من CD16-CD33 BiKE في نموذج xenograft (104). على الرغم من أن BiKE توسط في بعض الاستجابات المبكرة ، إلا أن انخفاض تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية واستمرارها المنسوب إلى عدم وجود رابط IL-15 أدى إلى الانتكاس ، والذي لم يتم ملاحظته مع TriKE (104) 161533. سيبدأ تجنيد المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية لـ 161533 TriKE للأورام الدموية الخبيثة في عام 2020 (NCT03214666). في دراسة حديثة ، أظهر مُشغل متعدد الوظائف يستهدف CD16 و NKp46 على الخلايا القاتلة الطبيعية ومستضدات الخلايا السرطانية نشاطًا واعدًا في المختبر وفي الجسم الحي (105).

في الختام ، توفر BiKEs و TriKEs نهجًا للعلاج المناعي غير قائم على الخلايا يمكنه تسخير خلايا NK الخاصة بالمرضى ضد السرطان. ستحدد التجارب السريرية سلامتها وفعاليتها في المرضى.

مستقبلات نقاط التفتيش المناعية هي مجموعة من المستقبلات المثبطة التي تثبط وظائف المستجيب للخلايا المناعية. من الناحية الفسيولوجية ، تعد مستقبلات نقاط التفتيش المناعية ضرورية لمنع المناعة الذاتية وعلم أمراض المناعة ، لكن السرطان غالبًا ما يستغلها لتخريب المناعة المضادة للورم (106). والجدير بالذكر أن الخلايا القاتلة الطبيعية تعبر عن العديد من مستقبلات نقاط التفتيش ، والتي تم استهداف بعضها بواسطة العلاج المناعي للسرطان (107).

KIRs و CD94 / NKG2A. غالبية KIRs مثبطة وتتعرف على جزيئات HLA (108). لتكرار التعرف على الذات المفقود ، فإن الجسم المضاد المتوافق مع البشر lirilumab (IPH2102) الذي يستهدف KIRs المثبط (KIR2DL1-3 و KIR2DS1-2) قيد التطوير السريري. في الدراسات قبل السريرية ، يعزز lirilumab السمية الخلوية بوساطة NK تجاه سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم و MM (109-111). أظهرت تجربة المرحلة الأولى من lirilumab في MM أمانًا مقبولًا (112) ، ولكن تم إيقاف تجربة المرحلة الثانية بسبب نقص الفعالية (113). ومن المثير للاهتمام ، أن قلة الفعالية ارتبطت بفقدان استجابة الخلايا القاتلة الطبيعية وفقدان تعبير KIR2D السطحي عبر كثرة الكريات (114). علاوة على ذلك ، في حين أن علاج lirilumab كان جيد التحمل ، إلا أنه لم يظهر فعالية في AML في تجربة المرحلة الأولى (115) ، على الرغم من أن التحليل الدقيق للاتجاهات في هذه التجربة ألمح إلى أن الجرعات المثلى قد تكون مطلوبة (116).

CD94 / NKG2A عبارة عن مستقبلات مثبطة متجانسة معبر عنها في الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية التي تتعرف على HLA-E المرتبط بالببتيد. في كل من الأورام الصلبة والأورام الخبيثة الدموية ، يتم تنظيم HLA-E لتفادي التعرف على الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية (117-122) ، ويرتبط تعبيره بسوء التشخيص (123-125). أظهرت دراستان حديثتان قبل السريرية تحجبان NKG2A مناعة محسنة ضد الأورام بواسطة كل من الخلايا T و NK في نماذج الورم المختلفة (121 ، 122). استخدمت دراسة قبل السريرية حديثة حاصرات التعبير البروتيني (PEBLs) ، وهي تركيبات بروتينية هندسية تتكون من scFv ضد بروتين مستهدف مرتبط بببتيد الاحتفاظ ER / Golgi لمنع نقل NKG2A إلى سطح الخلية. في هذه الدراسة ، عززت PEBLs السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية والوظائف المضادة للأورام (126). ومن المثير للاهتمام ، أن منع تعبير NKG2A عبر PEBLs عزز خلية NK في السمية الخلوية المختبرية أكثر من حصار الأجسام المضادة NKG2A. يخضع الجسم المضاد NKG2A monalizumab (IPH2201) المضاد حاليًا للفحص كعامل منفرد وبالاقتران مع سيتوكسيماب (مضاد EGFR) أو durvalumab (مضاد – PD-L1). تشير النتائج المؤقتة من كلا التجربتين المركبتين إلى تشجيع ملامح السلامة وعلامات الفعالية (121 ، 127).

CTLA-4 و PD-1. كان مستقبل نقطة التفتيش الأول المستهدف لعلاج السرطان هو CTLA-4 (128 ، 129) ، نظرًا لدوره المهم في قمع تنشيط الخلايا التائية (130). ومن المثير للاهتمام ، أن القليل جدًا من الأبحاث قد ركزت على دور CTLA-4 في الخلايا القاتلة الطبيعية.في نماذج الفئران ، أدت مشاركة CTLA-4 إلى كبت وظائف المستجيب للخلايا القاتلة الطبيعية (131) ، لكن أهمية الخلايا القاتلة الطبيعية في التوسط في تأثيرات حصار CTLA-4 لا تزال غير واضحة.

PD-1 هو مستقبل نقطة التفتيش الثانية الذي تم استهدافه بنجاح لعلاج السرطان. PD-1 هو مستقبل مثبط مع اثنين من الترابطات المعروفة: PD-L1 و PD-L2 (132). تستهدف الأجسام المضادة المتعددة المعتمدة محور PD-1 / PD-L1 في السرطان ، وتُعزى فعاليتها إلى تنشيط الخلايا التائية التي تستهدف الورم. ومع ذلك ، تشير العديد من الأدلة إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعية تلعب دورًا في الفعالية العلاجية لحصار PD-1 / PD-L1. ربما يكون المثال الأكثر لفتًا للنظر هو سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين ، والذي يستجيب بشكل كبير لحصار PD-1 ولكنه يظهر عيوبًا متكررة في عرض MHC من الفئة الأولى ، مما يشير إلى آلية عمل مستقلة عن الخلايا التائية (133 - 135). تعبر الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية من المتبرعين الأصحاء ومرضى السرطان عن PD-1 (136-139). لقد وجدنا نحن وآخرون أن خلايا PD-1 + NK لها استجابات ضعيفة عند وجود روابط PD-1 ولكن يمكن إعادة تنشيطها بواسطة حصار PD-1 / PD-L1 (140-145). لتحليل مساهمة الخلايا القاتلة الطبيعية في العلاج المناعي للحصار PD-1 / PD-L1 ، استخدمنا العديد من نماذج الفئران للسرطان. في نماذج سرطان الدم حيث تعبر الخلايا السرطانية عن مستويات منخفضة من معقد التوافق النسيجي الكبير I ، وبالتالي فهي أهداف ضعيفة للخلايا التائية السامة للخلايا ، فإن التعبير عن PD-L1 تسارع نمو الورم. قدم الحصار PD-1 / PD-L1 تأثيرًا علاجيًا تم إلغاؤه تمامًا بسبب استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعية. حددنا أيضًا مساهمة الخلايا القاتلة الطبيعية في حصار PD-L1 في نموذج السرطان حيث شاركت الخلايا التائية في المراقبة المناعية للورم. والجدير بالذكر أنه حتى في هذه الحالة ، كانت الخلايا القاتلة الطبيعية ضرورية للتأثير العلاجي الكامل لحصار PD-L1 (143).

تيجيت. يتم التعبير عن الروابط الخاصة بالمستقبل المثبط TIGIT و CD155 (PVR) و CD112 (PVRL2 / Nectin-2) في العديد من الخلايا السرطانية (146 - 148). يتنافس TIGIT على الارتباط بـ CD155 و CD112 مع المستقبلات DNAM-1 (CD226) و CD96 (اللمس) ، مما يشكل مسارًا حيث يؤدي ارتباط ligand بـ DNAM-1 إلى توصيل إشارة تنشيط ، بينما يوفر الارتباط بـ TIGIT أو CD96 إشارة مثبطة (149) ). ومن المثير للاهتمام ، أن حصار TIGIT يؤدي إلى مناعة مضادة للأورام تعتمد على NK في العديد من نماذج الفئران للسرطان (150). كما عزز حصار TIGIT مناعة الخلايا التائية بطريقة تعتمد على NK. علاوة على ذلك ، أظهر حصار TIGIT تآزرًا مع حصار PD-1 / PD-L1 ، مما يوفر الأساس المنطقي لهذا العلاج المركب في العيادة. لم يتم استكشاف حصار CD96 ، ولكن وجدت دراسة حديثة تستهدف هذا المسار أن هذه الإستراتيجية عززت الخصائص المضادة للتكاثر لخلايا NK في نماذج الورم الفأري (151). هناك ما يبرر إجراء مزيد من البحث في الحصار المشترك لـ TIGIT و CD96 لتعزيز مناعة الخلايا القاتلة الطبيعية المضادة للورم.

LAG3. LAG3 هو مستقبل مثبط لربط MHC II معبر عنه في الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية التي لها تماثل بنيوي مع CD4 (152 ، 153). الروابط الأخرى لـ LAG3 هي LSECtin (154) و FGL1 (155) ، وكلاهما يمكن التعبير عنه بواسطة الخلايا السرطانية. في حين تم تمييز وظائف LAG3 على الخلايا التائية ، إلا أن دورها في الخلايا القاتلة الطبيعية لا يزال غير واضح. أظهرت الخلايا القاتلة الطبيعية من الفئران التي تعاني من نقص LAG3 ضعف السمية الخلوية تجاه بعض الخلايا السرطانية ، لكنها احتفظت بالسمية الخلوية ضد الخلايا غير المتطابقة مع MHC I (156). ومع ذلك ، فإن حصار الأجسام المضادة أو علاج LAG3 القابل للذوبان للخلايا البشرية القاتلة الطبيعية لم يؤثر على سميتها الخلوية (157). نظرًا لأن الأجسام المضادة التي تستهدف LAG3 تخضع حاليًا للتقييم السريري (158) ، يمكن توقع المزيد من العمل على عواقب مشاركة LAG3 على الخلايا القاتلة الطبيعية.

TIM-3. يرتبط المستقبل المثبط TIM-3 بـ galectin-9 و phosphatidylserine و HMGB1 و CEACAM1 (159-162). يتم التعبير عن TIM-3 بشكل أساسي على خلايا NK البشرية ويتم تنظيمه استجابةً لتحفيز السيتوكين (163 ، 164). مثل PD-1 ، يمكن لتعبير TIM-3 أن يميز الخلايا القاتلة الطبيعية التي تنتج IFN-وتطلق حبيبات سامة للخلايا بالإضافة إلى خلايا NK ذات النمط الظاهري المنهك (164). يتم تنظيم TIM-3 على الخلايا القاتلة الطبيعية الطرفية في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة ، وسرطان الغدة الرئوية ، وسرطان الجلد ، وعلى الخلايا القاتلة الطبيعية التي تتسلل إلى الورم في أورام اللحمة المعدية المعوية (165 - 168). الأهم من ذلك ، في سرطان الجلد وسرطان الغدة الرئوية ، عزز حصار TIM-3 السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية وإنتاج IFN-(165 ، 167).

مستقبلات نقاط التفتيش الأخرى في الخلايا القاتلة الطبيعية والاستنتاجات. بالإضافة إلى مستقبلات نقاط التفتيش الموصوفة أعلاه ، حددت الأبحاث قبل السريرية منظمات سلبية إضافية لوظائف الخلايا القاتلة الطبيعية ، بما في ذلك المنظم السلبي لإشارات السيتوكين ، CIS (169 ، 170) ، ومستقبل الأدينوزين عالي التقارب A2 أ ( 171 ).

باختصار ، تتحدى هذه الدراسات قبل السريرية والسريرية العقيدة القائلة بأن الخلايا التائية هي الوسيط الوحيد للتأثيرات المضادة للسرطان للعلاج المناعي عند نقاط التفتيش وتسلط الضوء على أهمية الخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي تعمل في بعض الحالات جنبًا إلى جنب مع الخلايا التائية السامة للخلايا وفي حالات أخرى تلعب دور الخلايا التائية. الدور المهيمن. مع اكتشاف المزيد من الأهداف ، يصبح من الضروري تحديد المجموعة الأكثر فاعلية لزيادة الفعالية العلاجية لحصار نقاط التفتيش على أساس كل مريض. بالنظر إلى آثار حصار نقاط التفتيش على الخلايا القاتلة الطبيعية ، ستكون لها أهمية كبيرة في هذه العملية.

إن أحد البدائل لخلع المكابح باستخدام العلاجات المناعية في نقاط التفتيش هو تعزيز تنشيط NK. أحد الأساليب الناجحة هو استخدام الفيروسات التي تصيب الخلايا السرطانية وتحللها على وجه التحديد ، والتي يشار إليها على نطاق واسع بالفيروسات الحالة للأورام (OVs). تستغل OVs المستقبلات الخاصة بالورم أو الضعف الملحوظ في السيطرة على العدوى في الخلايا الورمية لإصابة الخلايا السرطانية وتكرارها بشكل انتقائي ، وترك الخلايا السليمة دون أن تصاب بأذى (172 ، 173). من الواضح الآن أن قدرة OVs على إحداث استجابة مناعية جهازية مضادة للأورام ربما تكون أكثر أهمية من قدرتها على إحداث انحلال الأورام المباشر (172 ، 174). أحد الجوانب الجذابة للعلاج المستند إلى OV هو القدرة على هندسة توصيل الشحنات المعدلة للمناعة إلى البيئة الدقيقة للورم (172 ، 174). مناصرة سبب OV ، talimogene laherparepvec ، وهو فيروس الهربس البسيط الموهن (HSV) الذي يعبر عن GM-CSF ، تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للورم الميلانيني النقيلي ، كما أشارت الدراسات اللاحقة مع مثبطات نقاط التفتيش إلى نتائج ملحوظة (174 - 176). لقد دخل عدد كبير من OVs الآن في التجارب السريرية ، وأكثر من ذلك في مراحل مختلفة من التطور قبل السريري (المواد التكميلية للجدول 1 متوفرة عبر الإنترنت مع هذه المقالة https://doi.org/10.1172/JCI129338DS1).

تم تصميم الخلايا القاتلة الطبيعية بشكل تطوري للكشف عن الخلايا المصابة بالفيروس والقضاء عليها ، والتي يمكن أن تكون ضارة لانتشار OV المبكر الضروري للأغراض العلاجية (177). في بعض النماذج في الجسم الحي ، عزز استنفاد NK فعالية OV (178 ، 179) ، لكن غالبية الدراسات أوضحت دورًا مفيدًا أو حتى أساسيًا للخلايا القاتلة الطبيعية في التوسط في تأثيرات OV (180-184). لشرح هذا الانقسام ، قامت دراسة مثيرة للاهتمام رياضيًا بنمذجة دور الخلايا القاتلة الطبيعية في نظام علاج HSV و bortezomib للورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال. ومن المثير للاهتمام ، أن كلا من النسب العالية والمنخفضة من NK للخلايا السرطانية ساهمت في تعزيز الفعالية ، بينما كانت المستويات المتوسطة ضارة. قاد التحقق التجريبي في نموذج الورم الدبقي PDX المؤلفين إلى التكهن بأن الإزالة المبكرة العابرة للخلايا القاتلة الطبيعية أثناء العلاج الفيروسي تسمح بالانتشار الفيروسي الضروري دون عوائق ، وأن العلاج الإضافي NK اللاحق يعزز قتل الورم ، بالتآزر مع العلاج بالـ OV (185). هذا يسلط الضوء كذلك على أهمية النظر في الخواص الحركية في تطوير العلاجات التوافقية.

بشكل عام ، يستفيد علاج OV من الاستجابة المناعية الفطرية. بالإضافة إلى تحريض موت الخلايا المناعية ، ومشاركة TLR ، وإطلاق DAMPs وأنماط الجزيئات المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) من الخلايا المصابة (172 ، 174) ، أظهرت الدراسات أن تعديل تعبير NK ligand على الخلايا السرطانية بعد الإصابة يدفع NK- التخليص الوسيط (186 - 188). كشفت دراسات أخرى عن دور الحديث المتقاطع DC-NK بعد العلاج بالـ OV. لقد أظهرنا أن فيروس Maraba يصيب مباشرة DCs التقليدية (cDCs) ويعزز نضوجها. ثم تقوم cDCs الناضجة بتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية التي تتحكم بشكل أفضل في السرطان (189). كما لوحظت مركزية تنشيط NK بوساطة DC لعلاج OV باستخدام فيروسات أخرى للأورام (190 ، 191).

لزيادة تعزيز المناعة المضادة للأورام ، تم تصميم OVs للتعبير عن السيتوكينات المحفزة لـ NK مثل IL-12 و IL-15 و IL-18 و CCL5 و GM-CSF (192-194). باستخدام نهج مماثل ، قمنا بتطوير لقاح الخلايا المصابة المنشط NK (ICV) على أساس حقن الخلايا السرطانية الذاتية المشععة التي سبق أن أصابت خارج الجسم الحي بـ OV معرب عن السيتوكين (195 ، 196). باستخدام هذه المنصة ، أظهرنا أن ICV المحضر مع IL-12 - معبرًا عن فيروس Maraba أدى إلى الانحدار الكامل للأورام البريتونية القائمة بطريقة تعتمد على NK وتغلب على بعض المشكلات المتأصلة المتعلقة بالعدوى في الجسم الحي OV ، مثل الجسم المضاد - والمعادلة التكميلية بوساطة (خاصة عند الجرعات المتكررة) ، والعزل بواسطة بروتينات المصل ، والتصفية بوساطة المناعة (196). بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يسمح بإطلاق متحكم وآمن للسيتوكينات القوية في موقع الإصابة بالورم. هناك طريقة أخرى تعتمد على السيتوكين والتي أظهرت نتائج واعدة وهي استخدام "العامل الخارق" IL-15 ، أي IL-15 المركب مع الوحدة الفرعية α لمستقبله (IL-15 / IL-15Ra). ثبت أن هذا النهج يزيد من استقرار IL-15 في الجسم الحي والتوافر البيولوجي ، وفيروس Myxoma الذي يشفر IL-15 / IL-15Ra يسبب استجابات NK القوية مما يؤدي إلى تحسين النتائج في الورم الميلانيني الفئران (197).

كما نوقش أعلاه ، يمكن أن يكون للجراحة تأثير كبير على المناعة ضد الأورام. نظرًا لأن OVs لديها إمكانات مناعية قوية ، فقد اعتقدنا أن العلاج الفيروسي يمكن أن يعالج خلل الخلايا القاتلة الطبيعية في نماذج الورم. في الواقع ، أظهرنا أن العلاج الفيروسي بعد الجراحة قلل من عبء الورم عن طريق إعادة الخلل الوظيفي حول الجراحة (50 ، 189). أظهرنا كذلك أن مشاركة TLR3 بواسطة لقاح الأنفلونزا المعطل عزز بالمثل نشاط NK ، مع فوائد إضافية عندما تم تثبيط نشاط MDSC باستخدام مثبط phosphodiesterase 5 (PDE5) (54 ، 198). نقوم حاليًا بتسجيل المرضى بعد استئصال جراحي كبير لأورام البطن الأولية لاختبار مزيج من لقاح الإنفلونزا ومثبط PDE5 (تادالافيل) على وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية (NCT02998736). من الواضح أن OVs يمكن أن يساعد في التخفيف من الخلل الوظيفي الناجم عن الجراحة ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتقييم هذه العلاجات وإيجاد تركيبات مثالية.

في الختام ، تستمر المنصات القائمة على OV والعلاجات المركبة في تحديد طرق جديدة لتسخير نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية المضادة للورم. في الآونة الأخيرة ، تشين وآخرون. أبلغت عن نتائج تآزرية واعدة باستخدام HSV مع CAR-NK الذي يستهدف EGFR لعلاج ورم خبيث في الدماغ لسرطان الثدي (199). بعد أعقاب مشغلات الخلايا التائية ثنائية الخصوصية (BiTEs) ، يمكن أيضًا تصور إمكانية هندسة BiKEs في OVs (200).

الخلايا القاتلة الطبيعية هي أدوات قوية في متحف الأسلحة ضد السرطان (الشكل 1). فهي تميز نفسها بطبيعتها عن غير الذات ، وتقيس إشارات الخطر على الخلايا المجهدة ، وتزيل الخلايا الخبيثة بسرعة ، مما يجعلها هدفًا مثاليًا للعلاج المناعي للسرطان. إن زيادة فهم الآليات الأساسية الكامنة وراء التعرف على NK وتفعيلها وقمعها يعزز الإثارة المذهلة ويمهد الطريق لاستراتيجيات العلاج المناعي التي تثير استجابات الخلايا القاتلة الطبيعية ضد السرطان. يجب أن يستمر البحث الميكانيكي قبل السريري القيّم في توضيح العمليات الرئيسية التي تنظم بيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي ستسهل أيضًا الترجمة السريرية. أحد الدروس المستفادة من ثورة العلاج المناعي للسرطان هو أنه فقط من خلال فهم البيولوجيا الأساسية يمكن للمرء التعامل مع الأنظمة المعقدة ، والتفاعل الديناميكي بين الجهاز المناعي والسرطان معقد للغاية. حتى الآن ، تم التغاضي عن الخلايا القاتلة الطبيعية بطريقة ما حيث حاول المجال تمكين استجابات الخلايا التائية ضد السرطان. من الواضح الآن أن العديد من العلاجات المناعية التي يُعتقد أنها تثير استجابات الخلايا التائية تنشط أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية ، وأن الخلايا القاتلة الطبيعية يمكن أن تكون فعالة في السيناريوهات التي تفشل فيها الخلايا التائية. لهذا السبب ، هناك ما يبرر إجراء المزيد من الأبحاث لتسخير القوة الكاملة لجهاز المناعة بدقة وفعالية ، بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية ، ضد السرطان.

تسليح الخلايا القاتلة الطبيعية في العلاج المناعي للسرطان: كيفية تسخير الخلايا القاتلة الطبيعية ضد السرطان. تقتل الخلايا القاتلة الطبيعية الخلايا السرطانية وتقضي عليها ، ولكن في البيئة المكروية للورم غالبًا ما تكون غير نشطة بشكل كافٍ أو مثبطة للمناعة بواسطة الترابطات والسيتوكينات المثبطة للمناعة. للتغلب على هذا ، تم تطوير عدد من الاستراتيجيات لتعزيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية ضد السرطان في هذه الظروف: (أيحفز العلاج الكيميائي والإشعاعي موت الخلايا المناعية للسرطان ، مما يؤدي إلى التعبير عن روابط NKG2D و HMGB1 وغيرها من DAMPs التي تحرك تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية. (بتؤدي الجراحة إلى تطوير بيئة مكروية مثبطة للمناعة ، جزئيًا من خلال توسيع MDSCs وإطلاق السيتوكينات المثبطة مثل TGF-. أثبتت مثبطات PDE5 جنبًا إلى جنب مع اللقاحات الفيروسية أنها فعالة للغاية في عكس هذا الخلل الوظيفي. (جتصيب الفيروسات الحالة للأورام الخلايا السرطانية وتحللها ، ولكنها يمكن أن تصيب أيضًا الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى نضجها وتحفيز نقاش DC-NK المتقاطع وتفعيل NK اللاحق. يمكن أيضًا تصميم OVs لتوصيل السيتوكينات والمنشطات المناعية الأخرى إلى البيئة الدقيقة لتنشيط جهاز المناعة. (د) السيتوكينات المهندسة مثل ALT-803 ، شكل بديل من IL-15 ، زادت من فاعليتها مقارنة بالسيتوكينات التقليدية. (ه) حاصرات نقاط التفتيش مثل مضادات PD-1 / PD-L1 ومضادة TIGIT تتخلى عن الخلايا القاتلة الطبيعية من التأثيرات المثبطة للمناعة التي تمارسها الأورام ، مما يسمح لها بأداء وظائفها الخلوية. (Fيمكن استخدام الخلايا القاتلة الطبيعية من مصادر ذاتية أو خيفية بأمان كعلاج بالخلايا بالتبني. (جي) استخدام CAR يعزز فعالية العلاج بالتبني. على وجه الخصوص ، فإن CARs التي تعبر عن NKG2D بزخارف إشارات CD3ζ و DAP10 داخل الخلايا تدفع استجابات مناعية قوية ضد الأورام. (ح) تعمل BiKEs و TriKE على تقريب الخلايا القاتلة الطبيعية مكانيًا من أهدافها وتنشيطها. يحتوي TriKE 161533 على نموذج استهداف CD16 لخلايا NK ، ومخطط استهداف CD33 للخلايا السرطانية و MDSCs ، ورابط IL-15 لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية.

نشكر فريزر سكوت وسيونغ هوان لي لقراءتهما النقدية لهذه المخطوطة. JJH هو المستفيد من منحة المعاهد الكندية للبحوث الصحية (CIHR). MP حاصل على منحة دراسية من مجلس أبحاث العلوم الطبيعية والهندسة الكندي (NSERC). تم دعم هذا العمل بمنح من CIHR وجمعية أبحاث السرطان (CRS) إلى ماجستير ، ومنح من معهد أبحاث جمعية السرطان الكندية (CCSRI) ، ومعهد Terry Fox للأبحاث (TFRI) ، و CRS إلى RCA.

تضارب المصالح: RCA هو مخترع عملة في براءة اختراع (رقم المنشور الدولي WO2018027316A1 ، رقم الطلب PCT / CA20 17/050941) المقدم لفيروس IL-12 - مضاد للأورام.


الخلايا القاتلة الطبيعية

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي الخلايا الليمفاوية في نفس عائلة الخلايا التائية والبائية ، قادمة من سلف مشترك. ومع ذلك ، كخلايا الجهاز المناعي الفطري ، يتم تصنيف الخلايا القاتلة الطبيعية على أنها المجموعة الأولى من الخلايا الليمفاوية الفطرية (ILCs) وتستجيب بسرعة لمجموعة متنوعة من التحديات المرضية. تشتهر الخلايا القاتلة الطبيعية بقتل الخلايا المصابة بالفيروس ، والكشف عن العلامات المبكرة للسرطان والسيطرة عليها. بالإضافة إلى الحماية من الأمراض ، توجد أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية المتخصصة في المشيمة وقد تلعب دورًا مهمًا في الحمل.

تم ملاحظة الخلايا القاتلة الطبيعية لأول مرة لقدرتها على قتل الخلايا السرطانية دون أي فتيلة أو تنشيط مسبق (على عكس الخلايا التائية السامة للخلايا ، والتي تحتاج إلى تحضير بواسطة الخلايا العارضة للمستضد). تم تسميتهم بهذا القتل "الطبيعي". بالإضافة إلى ذلك ، تفرز الخلايا القاتلة الطبيعية السيتوكينات مثل IFNγ و TNFα ، والتي تعمل على الخلايا المناعية الأخرى مثل البلاعم والخلايا التغصنية لتعزيز الاستجابة المناعية.

أثناء وجود خلايا NK في دورية ، تتصل باستمرار بالخلايا الأخرى. يعتمد ما إذا كانت الخلية NK تقتل هذه الخلايا أم لا على توازن الإشارات من المستقبلات النشطة والمستقبلات المثبطة على سطح الخلية NK. تتعرف مستقبلات التنشيط على الجزيئات التي يتم التعبير عنها على سطح الخلايا السرطانية والمصابة
الخلايا ، و "تشغيل" الخلية NK. تعمل المستقبلات المثبطة بمثابة فحص لقتل الخلايا القاتلة الطبيعية. تعبر معظم الخلايا السليمة الطبيعية عن مستقبلات MHC I التي تميز هذه الخلايا على أنها "ذاتية". تتعرف المستقبلات المثبطة على سطح الخلية NK على MHC I المتشابه ، وهذا "يغلق" الخلية NK ، ويمنعها من القتل. غالبًا ما تفقد الخلايا السرطانية والخلايا المصابة معقد التوافق النسيجي الكبير I ، مما يجعلها عرضة لقتل الخلايا القاتلة الطبيعية. بمجرد اتخاذ قرار القتل ، تطلق الخلية القاتلة الطبيعية حبيبات سامة للخلايا تحتوي على البيرفورين والغرانيزيمات ، مما يؤدي إلى تحلل الخلية المستهدفة.

جينات كل من معقد التوافق النسيجي الكبير I والخلية القاتلة الطبيعية مستقبلات مثبطة التي تتعرف عليها تختلف كثيرًا بين الأفراد. الإصدارات (أو الأليلات) من هذه الجينات التي يحملها الشخص تم ربطه بقدرته على مكافحة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وخطر الإصابة ببعض أمراض المناعة الذاتية. تتغير أنواع الخلايا القاتلة الطبيعية أيضًا مع تقدم العمر وتتأثر بالعدوى الفيروسية المزمنة مثل الفيروس المضخم للخلايا (CMV).

نظرًا لقدرتها على قتل الخلايا السرطانية ، تعد الخلايا القاتلة الطبيعية هدفًا جذابًا للعلاجات المناعية للسرطان. تعتمد بعض الأجسام المضادة العلاجية وحيدة النسيلة على قتل الخلايا القاتلة الطبيعية. يقوم الباحثون أيضًا بتطوير علاجات لتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية باستخدام جزيئات صغيرة أو السيتوكينات ، وحتى اختبار الخلايا القاتلة الطبيعية الحية المعدلة وراثيًا كعلاجات.


42.1 د: الخلايا القاتلة الطبيعية - علم الأحياء

لقد طلبت ترجمة آلية لمحتوى محدد من قواعد البيانات الخاصة بنا. يتم توفير هذه الوظيفة لراحتك فقط ولا يُقصد بها بأي حال من الأحوال أن تحل محل الترجمة البشرية. لا تقدم BioOne ولا مالكو وناشر المحتوى ، وهم يتنصلون صراحةً من مسؤوليتهم ، أي تعهدات أو ضمانات صريحة أو ضمنية من أي نوع ، بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، الإقرارات والضمانات فيما يتعلق بوظيفة ميزة الترجمة أو دقة أو اكتمال الترجمات.

لا يتم الاحتفاظ بالترجمات في نظامنا. يخضع استخدامك لهذه الميزة والترجمات لجميع قيود الاستخدام الواردة في شروط وأحكام استخدام موقع BioOne.

مقاومة خلايا سرطان المشيمة البشري للتحلل القاتل الطبيعي بسبب التحفيز المعيب للخلايا القاتلة الطبيعية

توني أفريل ، 1 صوفي أيوكمان ، 1 دينيس براند ، 2 بيير باردوس ، 1 هيرفي واتير ، 1 جيل ثيبولت 1 ، *

1 aEA 3249 & # 171Cellules h & # 233matopo & # 239 & # 233tiques، h & # 233mostase et greffe & # 187
2 bEA 3250 & # 171Microbiologie m & # 233dicale et mol & # 233culaire & # 187، Facult & # 233 de M & # 233decine، Tours، France

* المراسلات: G. Thibault، EA 3249 & # 171Cellules h & # 233matopo & # 239 & # 233tiques، h & # 233mostase et greffe & # 187، Laboratoire d & # 39Immunologie، Facult & # 233 de M & # 233decine، 2 bis boul Tonevardnell & # 233، 37032 Tours سيدكس ، فرنسا. الفاكس: 33 2 4736 6095 [email protected]

يتضمن PDF و HTML ، عند توفره

هذه المقالة متاحة فقط لـ مشتركين.
انها ليست متاحة للبيع الفردي.

تفتقر الأرومة الغاذية ، وهي الطبقة الخارجية من المشيمة البشرية ، إلى التعبير عن جزيئات الفئة الأولى من مستضد الكريات البيض البشري الكلاسيكي (HLA). يمنع هذا التعرّف على الخلايا التائية ، لكنه يطرح السؤال حول ما الذي يحمي الأرومة الغاذية من الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). في دراسة سابقة ، أظهرنا أن مقاومة خلايا سرطان المشيمة (CC) لتحلل NK كانت مستقلة بشكل أساسي عن جزيئات HLA من الفئة الأولى. في هذه الدراسة ، افترضنا أن CC قد يمنع تنشيط خلايا NK بالفشل في تحفيز مستقبلاتها المحفزة (TR). لاختبار هذه الفرضية ، قمنا بتقييم تحلل JAR و JEG-3 CC بعد الربط المتبادل الفعال وتفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية عن طريق الليكتين أو الأجسام المضادة. تظهر نتائجنا أن CC المقاومة لـ NK كانت حساسة للتحلل عن طريق الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية غير المحفزة في وجود phytohemagglutin (PHA) ، للسمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد في وجود الأجسام المضادة لـ Tja ، وللقتل أحادي النسيلة المعاد توجيهه باستخدام مضادات TR الأجسام المضادة المضادة لـ CD16 و CD244 / 2B4. أخيرًا ، تفشل CC في التعبير عن CD48 ، الرابط الترابطي لـ CD244 / 2B4. تشير هذه النتائج إلى أن مقاومة CC للتحلل ناتج بشكل أساسي عن تنشيط خلية NK المعيبة ، على الأقل جزئيًا بسبب نقص التعبير عن الروابط ، مثل CD48 ، المتورطة في تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية.

توني أفريل ، صوفي أيوشمان ، دينيس براند ، بيير باردوس ، هيرف & # 233 واتير ، وجيل ثيبولت "مقاومة خلايا سرطان المشيمة البشرية لتحلل القاتل الطبيعي بسبب خلل في تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية ،" بيولوجيا التكاثر 69 (2) ، 627-633 ، (1 أغسطس 2003). https://doi.org/10.1095/biolreprod.102.009290

تم الاستلام: 15 تموز (يوليو) 2002 تاريخ القبول: 1 نيسان (أبريل) 2003 تاريخ النشر: 1 آب (أغسطس) 2003

هذه المقالة متاحة فقط لـ مشتركين.
انها ليست متاحة للبيع الفردي.


شاهد الفيديو: 22- الاستجابة المناعية جزء 4. ليمفية T و ليمفية B. احياء توجيهي الاردن (يونيو 2022).