معلومة

ب 5. البروتيوغليكان - علم الأحياء

ب 5. البروتيوغليكان - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم تعديل بعض البروتينات باستخدام CHO بحيث تحتوي على المزيد من CHO مقارنة بالأحماض الأمينية. تحتوي بعض البروتيوغليكان أيضًا على مجموعات قليلة السكاريد المرتبطة بـ N.

يمكن أن تكون PGs قابلة للذوبان وتوجد في المصفوفة خارج الخلية ، أو كبروتينات غشائية متكاملة. بالنظر إلى تنوع السكريات والمدى المتفاوت للكبريت ، يوفر جزء CHO من PGs مجموعة متنوعة لا تصدق من هياكل الربط على سطح الخلية أو بالقرب منه. يرتبط PG ، syndecan ، من خلال مجاله داخل الخلية بالهيكل الخلوي الداخلي للخلية ، بينما يتفاعل مع بروتين آخر - فيبرونيكتين - في matirx خارج الخلية. يربط الفبرونكتين أيضًا الجزيئات الأخرى التي يمكن أن تنظم النمو الخلوي والتفاعلات الأخرى. تعمل PGs مثل الغراء في توصيل وظائف الخلية خارج الخلية وداخلها. ترتبط معظم البروتينات بـ PGs من خلال نموذج ربط PG لـ BBXB أو BBBXXB حيث B هو حمض أميني أساسي. ترتبط بعض البروتينات بتسلسلات محددة في GAGs محددة. على سبيل المثال ، مضاد الثرومبين 3 ، وهو مثبط لتخثر الدم ، يرتبط بشكل خاص بالهيبارين ، مما يعزز تفاعله مع بروتين التخثر الثرومبين.


الفصل 9 - الوظيفة البيولوجية للجليكوزامينوجليكان

تم اكتشاف الهيبارين في عام 1916 وتم استخدام المنتج المنقى لأول مرة في البشر كمضاد للتخثر في عام 1935 ، وعلى الرغم من حقيقة أنه تم الإبلاغ عن تركيبة حمض الهيالورونيك في عام 1950 ، إلا أن التركيب الجزيئي لمعظم GAGs لم يكن حتى سبعينيات القرن الماضي. لم يتم الكشف عنها قبل الثمانينيات من القرن الماضي أن مشاركة GAGs في بنية الأنسجة (اللزوجة العالية ، الانضغاط المنخفض ، الصلابة) وفي العديد من الوظائف البيولوجية مثل التعرف على الخلايا ، والالتصاق ، والهجرة ، والانتشار ، وتكوين الأعضاء ، والتحكم في التكاثر ، والتمايز ، والنمو ، والبروتين تم التعرف على الطي والتمثيل الغذائي والنقل. أظهر التقدم في علم الأحياء الجليدية أن GAGs ، في الغالب على شكل عديدات سكاريد مرتبطة بسطح الخلية ، يبدو أنها تشارك في جميع مستويات بيولوجيا الخلية والتسبب في المرض. لذلك لم يكن من المستغرب أنه بحلول منتصف التسعينيات ، كان البحث في الكربوهيدرات يعتبر من أهم الموضوعات. لم تقدم الأدلة المتاحة ارتباطات واضحة لمعظم GAGs ، بين البنية المحددة والوظيفة البيولوجية ، وفقًا للمبدأ الفسيولوجي والدوائي الكلاسيكي للعلاقة المتبادلة بين "الهيكل والعمل". يتم أيضًا إعاقة استخلاص استنتاجات واضحة من خلال حقيقة أن وظيفة GAGs قد تختلف أيضًا في حجمها أو مستوى الكبريت. علاوة على ذلك ، فإن توصيف GAGs صعب وصعب لأنه يتم تعديله باستمرار ، ليس فقط في الجسم الحي ولكن أيضًا بعد عزلها. لم يرق علم الجليكوبيولوجيا حتى الآن إلى مستوى توقعاته وهو بعيد كل البعد عن تحقيق إمكاناته الكاملة في كشف الوظيفة البيولوجية لهذه الجزيئات شديدة التنوع. على العكس من ذلك ، تمتلك GAGs القدرة على توفير أهداف أو جزيئات بديلة لتطوير الأدوية.


Apolipoprotein B هو البروتين الأولي للبروتين الشحمي من chylomicrons و VLDL و Lp (a) و IDL وجزيئات LDL (LDL - المعروف عادةً باسم "الكوليسترول الضار" عند الإشارة إلى كل من أمراض القلب وأمراض الأوعية الدموية بشكل عام) ، وهو المسؤول لحمل جزيئات الدهون (الليبيدات) ، بما في ذلك الكوليسترول ، في جميع أنحاء الجسم إلى جميع الخلايا داخل جميع الأنسجة. في حين أن جميع الأدوار الوظيفية لـ ApoB داخل جزيئات LDL (وجميع الجسيمات الأكبر حجمًا) تظل غير واضحة إلى حد ما ، فهو البروتين المنظم الأساسي (للقشرة المعقدة بأكملها التي تحوي / تحمل جزيئات الدهون بداخلها) وهي ضرورية تمامًا للتكوين من هذه الجسيمات. ما هو واضح أيضًا هو أن ApoB الموجود على جسيم LDL يعمل كرابط لمستقبلات LDL في خلايا مختلفة في جميع أنحاء الجسم (على سبيل المثال ، بشكل أقل رسميًا ، يشير ApoB إلى أن الجزيئات الحاملة للدهون جاهزة للدخول إلى أي خلايا بها مستقبلات ApoB وتوصيل الدهون داخلها. في الخلايا).

من خلال آليات مفهومة جزئيًا فقط ، فإن المستويات العالية من ApoB ، وخاصةً المرتبطة بتركيزات جسيمات LDL المرتفعة ، هي المحرك الأساسي للويحات التي تسبب أمراض الأوعية الدموية (تصلب الشرايين) ، وعادةً ما تصبح أولًا أعراض واضحة مثل أمراض القلب والسكتة الدماغية والعديد من المضاعفات الأخرى على مستوى الجسم. بعد عقود من التقدم. هناك دليل كبير على أن تركيزات ApoB [5] [6] وخاصة مقايسة الرنين المغناطيسي النووي [7] (خاصة بتركيزات جزيئات LDL) هي مؤشرات فائقة لأمراض الأوعية الدموية / القلب التي تقود علم وظائف الأعضاء أكثر من الكوليسترول الكلي أو الكوليسترول الضار (مثل منذ فترة طويلة روجت له المعاهد الوطنية للصحة ابتداء من أوائل السبعينيات). ومع ذلك ، في المقام الأول لأسباب التكلفة / التعقيد التاريخية ، يظل الكوليسترول ، وتقدير الكوليسترول الضار من خلال الحساب ، أكثر اختبارات الدهون التي يتم الترويج لها شيوعًا لعامل خطر الإصابة بتصلب الشرايين. يتم قياس ApoB بشكل روتيني باستخدام المقايسات المناعية مثل ELISA أو قياس الكلى. تسمح طرق الرنين المغناطيسي النووي المكررة والآلية بالتمييز في القياس بين العديد من جسيمات ApoB المختلفة.

ترتبط المستويات العالية من ApoB بأمراض القلب. Hypobetalipoproteinemia هو اضطراب وراثي يمكن أن يحدث بسبب طفرة في جين ApoB ، APOB. عادة ما يحدث Abetalipoproteinaemia بسبب طفرة في جين MTP ، MTP.

الطفرات في الجينات APOB100 يمكن أن يسبب أيضًا فرط كوليسترول الدم العائلي ، وهو شكل وراثي (جسمي قاهر) من اضطراب التمثيل الغذائي فرط كوليسترول الدم.

معظم المعلومات ذات الصلة بشأن متماثل ApoB للماوس ، mApoB ، قد أتت من دراسات الفئران. الفئران التي تفرط في التعبير عن mApoB زادت من مستويات LDL "الكوليسترول الضار" وخفضت مستويات HDL "الكوليسترول الجيد". [8] الفئران التي تحتوي على نسخة وظيفية واحدة فقط من جين mApoB تظهر التأثير المعاكس ، كونها مقاومة لفرط كوليسترول الدم. الفئران التي لا تحتوي على نسخ وظيفية من الجين غير قابلة للحياة. [9]

يوجد البروتين في البلازما في شكلين إسويين رئيسيين ، ApoB48 و ApoB100. يتم تصنيع الأول حصريًا عن طريق الأمعاء الدقيقة ، والثاني عن طريق الكبد. [10] ApoB-100 هو أكبر مجموعة بروتينات apoB ، ويتكون من 4563 حمض أميني. [10] كلا الشكلين الإسفنجي مشفران بواسطة APOB وبواسطة نسخة مرنا واحدة أكبر من 16 كيلو بايت. يتم إنشاء ApoB48 عندما يتم إنشاء كودون التوقف (UAA) في البقايا 2153 عن طريق تحرير RNA. يبدو أن هناك ملف عبر-تفاعل جين التضفير الخاص بالنسيج الذي يحدد الشكل الإسوي الذي يتم إنتاجه في النهاية. [ بحاجة لمصدر ] بدلاً من ذلك ، هناك بعض الأدلة على أن أ رابطة الدول المستقلة- عنصر الفاعل الذي يبلغ عدة آلاف من BP عند المنبع يحدد الشكل الإسوي الذي يتم إنتاجه. [ بحاجة لمصدر ]

نتيجة لتحرير RNA ، يشترك ApoB48 و ApoB100 في تسلسل N-terminal مشترك ، لكن ApoB48 يفتقر إلى منطقة ربط مستقبلات LDL الخاصة بـ ApoB100's C-terminal LDL. في الواقع ، يسمى ApoB48 لأنه يشكل 48٪ من تسلسل ApoB100.

ApoB 48 هو بروتين فريد من نوعه للكلومكرونات من الأمعاء الدقيقة. بعد امتصاص معظم الدهون الموجودة في الكيلوميكرون ، يعود ApoB48 إلى الكبد كجزء من بقايا الكيلومكرون ، حيث يتم تحطيمها وتحللها.

تحرير الفوائد

دور في الجهاز المناعي الفطري تحرير

تتداخل البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة مع نظام استشعار النصاب الذي ينظم الجينات المطلوبة للتدخل الجراحي المكورات العنقودية الذهبية عدوى. تستلزم آلية العداء ربط ApoB بـ a بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية فرمون المحرض الذاتي ، يمنع إرسال الإشارات من خلال مستقبلاته. الفئران التي تعاني من نقص في ApoB أكثر عرضة للعدوى البكتيرية الغازية. [11]

تحرير التأثيرات الضارة

دور في مقاومة الأنسولين تحرير

يمكن أن يؤدي الإفراط في إنتاج صميم البروتين الشحمي B إلى إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الناجم عن الدهون ومقاومة الأنسولين في الكبد. [12]

دور في البروتينات الدهنية وتصلب الشرايين تحرير

تم العثور على ApoB100 في البروتينات الدهنية التي تنشأ من الكبد (VLDL ، IDL ، LDL [13]). الأهم من ذلك ، يوجد جزيء ApoB100 واحد لكل بروتين دهني مشتق من الكبد. ومن ثم ، باستخدام هذه الحقيقة ، يمكن للمرء تحديد قيمة عدد من جزيئات البروتين الدهني من خلال ملاحظة تركيز ApoB100 الكلي في الدورة الدموية. نظرًا لوجود ApoB100 واحد فقط لكل جسيم ، فإن عدد الجسيمات ينعكس بواسطة تركيز ApoB100. يمكن تطبيق نفس التقنية على فئات البروتين الدهني الفردية (مثل LDL) وبالتالي تمكين الفرد من عدد لهم كذلك.

ثبت جيدًا أن مستويات ApoB100 مرتبطة بأمراض القلب التاجية ، فهي مؤشر أفضل بكثير من تركيزات LDL-C. [14] [15] السبب: لا يعكس LDL-C تركيزات الجسيمات الفعلية ولا يمكن للكوليسترول الأمبير أن يذوب أو يتحرك (في الماء) بدون جزيئات لتحمله. طريقة بسيطة لفهم هذه الملاحظة هي حقيقة أن ApoB100 ، واحد لكل جسيم ، يعكس تركيز جزيئات البروتين الدهني الفعلي (بغض النظر عن الكوليسترول ، أو محتوى الدهون الآخر). بهذه الطريقة ، يمكن للمرء أن يفهم أن عدد جزيئات البروتين الدهني المحتوية على ApoB100 والتي يمكن أن تحمل الدهون إلى جدران الشرايين هو المحدد الرئيسي ، ومحرك لتصلب الشرايين وأمراض القلب.

تتمثل إحدى طرق تفسير ما سبق في اعتبار أن الأعداد الكبيرة من جزيئات البروتين الدهني ، وعلى وجه الخصوص ، الأعداد الكبيرة من جزيئات LDL ، تؤدي إلى منافسة مستقبل ApoB100 (أي مستقبل LDL) للخلايا الطرفية. نظرًا لأن هذه المنافسة ستطيل من وقت بقاء جسيمات LDL في الدورة الدموية ، فقد يؤدي ذلك إلى فرصة أكبر لها للخضوع للأكسدة و / أو تعديلات كيميائية أخرى. قد تقلل مثل هذه التعديلات من قدرة الجسيمات على التخلص منها بواسطة مستقبلات LDL التقليدية و / أو تزيد من قدرتها على التفاعل مع ما يسمى مستقبلات "الزبال". والنتيجة النهائية هي تحويل جزيئات LDL إلى مستقبلات الزبال هذه. توجد مستقبلات الزبال عادةً في البلاعم ، حيث تُعرف الخلايا الضامة المحملة بالكوليسترول باسم "الخلايا الرغوية". تتميز الخلايا الرغوية بآفات تصلب الشرايين. بالإضافة إلى هذه الآلية المحتملة لتوليد خلايا الرغوة ، فإن الزيادة في مستويات جزيئات LDL المعدلة كيميائيًا قد تؤدي أيضًا إلى زيادة الضرر البطاني. يحدث هذا نتيجة للتأثير السام لـ LDL المعدل على بطانة الأوعية الدموية وكذلك قدرته على تجنيد الخلايا المناعية وتعزيز تنشيط الصفائح الدموية.

وجدت دراسة INTERHEART أن نسبة ApoB100 / ApoA1 أكثر فاعلية في التنبؤ بمخاطر النوبات القلبية ، في المرضى الذين عانوا من احتشاء حاد في عضلة القلب ، من مقياس ApoB100 أو ApoA1 وحده. [16] (ApoA1 هو بروتين HDL الرئيسي. [17]) في عموم السكان ، لا يزال هذا غير واضح على الرغم من أن ApoB في دراسة حديثة كان أقوى علامة خطر لأحداث القلب والأوعية الدموية. [18] تشير دراسة صغيرة إلى أن إضافة أحماض أوميغا 3 الدهنية يوميًا إلى علاج فلوفاستاتين ، والتي تحتوي على 460 مجم من E-EPA و 380 مجم من E-DHA (استرات الإيثيل) ، قد تخفض ApoB48 في مرضى السكري من النوع 2 مفرط شحميات الدم. [19]

انقر فوق الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للربط بالمقالات المعنية. [§ 1]

التعبير عن APOB يتم تنظيمها بواسطة عناصر منظمة رابطة الدول المستقلة في APOB 5 UTR و 3 UTR. [25]

يخضع الرنا المرسال لهذا البروتين لتحرير الحمض النووي الريبي الخاص بالموقع من السيتيدين إلى اليوريدين (C إلى U). يتم تشفير ApoB100 و ApoB48 بواسطة نفس الجين ، ومع ذلك ، فإن الاختلافات في البروتينات المترجمة لا ترجع إلى التضفير البديل ولكنها ترجع إلى حدث تحرير RNA الخاص بالأنسجة. كان تحرير ApoB mRNA أول مثال على التحرير الذي لوحظ في الفقاريات. [26] تحرير ApoB mRNA يحدث في جميع الثدييات المشيمية. [27] يحدث التحرير بعد النسخ حيث أن البولي نيوكليوتيدات الوليدة لا تحتوي على نيوكليوسيدات معدلة. [28]

اكتب تحرير

يتطلب تحرير C to U لـ ApoB mRNA مركب تحرير أو holoenzyme (جسيم تحرير) يتكون من إنزيم تحرير Apolipoprotein B mRNA ، وعديد ببتيد محفز 1 (ApoBEC-1) بالإضافة إلى عوامل مساعدة أخرى. ApoBEC-1 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة APOBEC1 الجين. [29] [1] وهو عضو في عائلة سيتيدين ديميناز. لا يكفي ApoBEC-1 وحده لتحرير ApoB mRNA [30] ويتطلب واحدًا على الأقل من هذه العوامل المساعدة ، وهو عامل تكميل APOBEC1 (A1CF) [31] لحدوث التحرير. يحتوي A1CF على 3 تكرارات غير متطابقة. وهي تعمل كوحدة فرعية لربط الحمض النووي الريبي وتوجه ApoBEC-1 إلى ApoB mRNA في اتجاه مجرى السيتيدين المحرر. [32] من المعروف أن العوامل المساعدة الأخرى جزء من holoenzyme. تم التعرف على بعض هذه البروتينات. هذه هي بروتين ربط CUG 2 (CUGBP2) ، [33] SYNCRIP (بروتين ربط الحمض النووي الريبي الغني بالجليسين-أرجينين-التيروزين ، GRY-RBP) ، [34] بروتين نووي ريبونوكلي نووي غير متجانس (hnRNP) -C1 ، [35] رابط ApoBEC-1 بروتين (ABBP) 1 ، ABBP2 ، [36] بروتين الربط التنظيمي للربط التنظيمي من نوع KH (KSRP) ، أنثوجين 4 المرتبط بـ Bcl-2 (BAG4) ، [37] والعامل المساعد (AUX) 240. [38] تم تحديد جميع هذه البروتينات باستخدام فحوصات الكشف ، وقد ثبت أنها تتفاعل مع ApoBEC-1 أو A1CF أو ApoB RNA. وظيفة هذه البروتينات المساعدة في مجمع التحرير غير معروفة. بالإضافة إلى تحرير ApoB mRNA ، فإن تعديل ApoBEC-1 يقوم أيضًا بتحرير mRNA لـ NF1. يعد تحرير mRNA لـ ApoB mRNA أفضل مثال محدد لهذا النوع من تحرير C إلى U RNA في البشر.

تحرير الموقع

على الرغم من كونه نسخة طويلة من 14000 بقايا ، إلا أن السيتيدين واحد مستهدف للتحرير. تم العثور داخل ApoB mRNA على تسلسل يتكون من 26 نيوكليوتيد ضروري للتحرير. يُعرف هذا باسم فكرة التحرير. تم تحديد هذه النيوكليوتيدات (6662 - 6687) على أنها ضرورية من خلال تجارب الطفرات الخاصة بالموقع. [39] جزء من 11 نيوكليوتيد من هذا التسلسل 4-5 نيوكليوتيدات في اتجاه مجرى موقع التحرير منطقة مهمة تعرف باسم تسلسل الإرساء. [40] تم العثور على منطقة تسمى عنصر المباعد 2-8 نيوكليوتيدات بين النيوكليوزيد المحرر وتسلسل الإرساء هذا. [41] هناك أيضًا تسلسل تنظيمي 3 لموقع التحرير. يُعتقد أن الموقع النشط لـ ApoBEC-1 ، المكون الحفاز للتحرير holoenzyme ، يرتبط بمنطقة غنية بالاتحاد الأفريقي من تسلسل الإرساء بمساعدة ACF في ربط المركب بـ mRNA. [42] توجد بقايا السيتدين المعدلة في النيوكليوتيد 6666 الموجود في إكسون 26 من الجين. يؤدي التحرير في هذا الموقع إلى تغيير كودون من كودون جلوتامين (CAA) إلى كودون توقف تحت الإطار (UAA). [26] تم الكشف عن نمذجة الكمبيوتر لإجراء التحرير ، ويقع Cytidine المحرر في حلقة. [40] اختيار السيتيدين المحرر يعتمد بشكل كبير على هذه البنية الثانوية للحمض النووي الريبي المحيط. هناك أيضًا بعض الدلائل على أن منطقة الحلقة هذه تتشكل بين تسلسل الإرساء والمنطقة التنظيمية 3 من ApoB mRNA. [43] يُعتقد أن البنية الثانوية المتوقعة التي تكونت بواسطة ApoB mRNA تسمح بالتلامس بين البقايا المراد تحريرها والموقع النشط لـ APOBEC1 بالإضافة إلى ارتباط ACF والعوامل المساعدة الأخرى المرتبطة بجسيم التحرير.

تحرير اللائحة

يتم تنظيم عملية تحرير ApoB mRNA في البشر ، حيث يكون ApoB48 هو بروتين ApoB الرئيسي للأمعاء الدقيقة لدى البشر. يحدث بكميات أقل في القولون والكلى والمعدة مع النسخة غير المعدلة. [44] يتم أيضًا تنظيم التحرير من الناحية التطورية مع ترجمة النسخة غير المحررة فقط في وقت مبكر من التطوير ولكن الشكل المحرر يزداد أثناء التطور في الأنسجة حيث يمكن أن يحدث التحرير. [45] [46] وقد تبين أن تعديل مستويات ApoB mRNA تختلف استجابة للتغيرات في النظام الغذائي. التعرض للكحول ومستويات الهرمونات. [47] [48] [49]

تحرير الحفظ

يحدث تحرير ApoB mRNA أيضًا في الفئران والجرذان. على عكس البشر يحدث التعديل في الكبد عند الفئران والجرذان بنسبة تصل إلى 65٪. [50] لم يتم ملاحظته في الطيور أو الأنواع الأقل. [51]

تحرير النتائج

تحرير الهيكل

ينتج عن التحرير تغيير كودون يؤدي إلى إنشاء كودون توقف داخل الإطار يؤدي إلى ترجمة بروتين مبتور ، ApoB48. ينتج عن كودون التوقف هذا ترجمة بروتين يفتقر إلى نهاية الكربوكسيل التي تحتوي على مجال ربط البروتين الدهني منخفض الكثافة LDLR. البروتين الكامل ApoB100 الذي يحتوي على ما يقرب من 4500 من الأحماض الأمينية موجود في VLDL و LDL. نظرًا لأن العديد من أجزاء ApoB100 في حالة amphipathic ، فإن بنية بعض مجالاتها تعتمد على ظروف الدهون الأساسية. ومع ذلك ، من المعروف أن لديها نفس الطي الكلي في LDL الذي يحتوي على خمسة مجالات رئيسية. في الآونة الأخيرة ، تم العثور على أول بنية من LDL عند درجة حرارة جسم الإنسان في الحالة الأصلية باستخدام المجهر الإلكتروني بالتبريد بدقة 16 أنجستروم. [52] تم تأكيد الطي الكلي لـ ApoB-100 وتم تحديد بعض التباين في البنية المحلية لمجالاته.

تحرير الوظيفة

يقتصر التحرير على تلك النصوص المعبر عنها في الأمعاء الدقيقة. هذه النسخة الأقصر من البروتين لها وظيفة خاصة بالأمعاء الدقيقة. تتمثل الوظيفة الرئيسية للكبد كامل الطول المعبر عنه بـ ApoB100 في أنه يجند لتنشيط LDL-R. ومع ذلك ، ينتج عن التحرير بروتين يفتقر إلى منطقة ارتباط LDL-R للبروتين. هذا يغير وظيفة البروتين وبروتين ApoB48 الأقصر كوظائف محددة تتعلق بالأمعاء الدقيقة. ApoB48 مطابق للمحطة الأمينية 48٪ من ApoB100. [53] وظيفة هذا الشكل الإسوي هي امتصاص الدهون من الأمعاء الدقيقة وتشارك في تخليق وتجميع وإفراز الكيلومكرونات. تنقل هذه الكيلومكرونات الدهون الغذائية إلى الأنسجة بينما يمتص الكيلومكرونات المتبقية جنبًا إلى جنب مع الدهون المتبقية في 2-3 ساعات عن طريق تفاعل صميم البروتين E (ApoE) مع مستقبلات البروتين الدهني. إنه بروتين ApoB السائد في الأمعاء الدقيقة لمعظم الثدييات. إنه بروتين رئيسي في المسار الخارجي لعملية التمثيل الغذائي للبروتين الدهني. يتم استقلاب البروتينات المعوية التي تحتوي على ApoB48 إلى جزيئات بقايا الكيلومكرونات والتي يتم امتصاصها بواسطة المستقبلات المتبقية.


محتويات

نشأ Desmoplasia من اليونانية القديمة δεσμός ديسموسو "عقدة" و "سند" و πλάσις بلايس، "تشكيل". عادة ما يستخدم في وصف أورام الخلايا الصغيرة المستديرة.

الورم هو المصطلح الطبي المستخدم لكل من الأورام الحميدة والخبيثة ، أو أي نمو خلوي أو أنسجي غير طبيعي ، مفرط ، غير منسق ، ومستقل.

يشير مصطلح Desmoplasia إلى نمو النسيج الضام الكثيف أو السدى. [2] يتميز هذا النمو بخلوية منخفضة مع سدى هيالين أو تصلب وتسلل الأوعية الدموية غير المنتظم. [3] ويسمى هذا النمو استجابة النسيج الخلوي ويحدث نتيجة إصابة أو ورم. [2] تقترن هذه الاستجابة بالأورام الخبيثة في الأورام غير الجلدية ، والأورام الحميدة أو الخبيثة إذا كانت مرتبطة بأمراض جلدية. [3]

يشير عدم تجانس الخلايا السرطانية السرطانية وخلايا السدى جنبًا إلى جنب مع تعقيدات النسيج الضام المحيط إلى أن فهم السرطان عن طريق التحليل الجيني للخلايا السرطانية ليس كافيًا [4] وقد يوفر تحليل الخلايا مع الأنسجة اللحمية المحيطة بها بيانات أكثر شمولاً وذات مغزى.

تعديل بنية الأنسجة الطبيعية واستجابة الجرح

تتكون الأنسجة الطبيعية من خلايا متني وخلايا انسجة. الخلايا المتنيّة هي الوحدات الوظيفية للعضو ، في حين توفر الخلايا اللحمية بنية العضو وتفرز المصفوفة خارج الخلية كنسيج ضام داعم. [3] في الأنسجة الطلائية الطبيعية ، تكون الخلايا الظهارية ، أو الخلايا المتنيّة للظهارة ، خلايا قطبية شديدة التنظيم. [5] يتم فصل هذه الخلايا عن الخلايا اللحمية بواسطة غشاء قاعدي يمنع هذه المجموعات الخلوية من الاختلاط. [5] يتم التعرف على خليط من هذه الأنواع من الخلايا ، عادة ، كجرح ، كما في مثال قطع الجلد. [6] الانبثاث هو مثال على حالة مرضية يحدث فيها خرق لحاجز الغشاء القاعدي. [7]

يبدأ السرطان كخلايا تنمو دون حسيب ولا رقيب ، عادة نتيجة لتغير داخلي أو طفرات سرطانية داخل الخلية. [8] يتطور السرطان ويتقدم مع تغيرات ديناميكية في البيئة المكروية. [9] التفاعل اللحمي في السرطان مشابه للتفاعل اللحمي الناجم عن الإصابة أو إصلاح الجرح: زيادة ECM وإنتاج وإفراز عامل النمو ، مما يؤدي بالتالي إلى نمو الأنسجة. [10] بعبارة أخرى ، يتفاعل الجسم بشكل مشابه مع السرطان كما يتفاعل مع الجرح ، مما يتسبب في تكوين أنسجة تشبه الندبات حول السرطان. على هذا النحو ، تلعب السدى المحيط دورًا مهمًا للغاية في تطور السرطان. وبالتالي يكون التفاعل بين الخلايا السرطانية وسدى الورم المحيط ثنائي الاتجاه ، ويسمح الدعم الخلوي المتبادل بتطور الورم الخبيث.

عوامل نمو الأوعية الدموية والهجرة والتدهور والانتشار تحرير

يحتوي Stroma على مكونات مصفوفة خارج الخلية مثل البروتيوغليكان والجليكوزامينوجليكان المشحونة بشحنة سالبة للغاية ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى مناطق الكبريت ، وعوامل النمو المرتبطة والسيتوكينات ، التي تعمل كخزان لهذه السيتوكينات. [5] في الأورام ، تفرز الخلايا السرطانية إنزيمات تحطيم المصفوفة ، مثل البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs) التي بمجرد انشقاقها وتنشيطها ، تحلل المصفوفة ، وبالتالي تطلق عوامل النمو التي تشير إلى نمو الخلايا السرطانية. [11] تعمل MMPs أيضًا على تحلل ECM لتوفير مساحة للأوعية الدموية لتنمو إلى الورم ، ولخلايا الورم لتهاجر ، ولكي يستمر الورم في التكاثر. [3]

الآليات الأساسية تحرير

يعتقد أن Desmoplasia له عدد من الأسباب الكامنة. في فرضية السدى التفاعلي ، تتسبب الخلايا السرطانية في تكاثر الخلايا الليفية وإفراز الكولاجين لاحقًا. [3] الكولاجين الذي تم إفرازه حديثًا مشابه للكولاجين في تكوين الندبات - حيث يعمل بمثابة سقالة لتسلل الخلايا إلى موقع الإصابة. [12] علاوة على ذلك ، تفرز الخلايا السرطانية إنزيمات تحطيم المصفوفة لتدمير النسيج الطبيعي ECM وبالتالي تعزيز نمو الورم وانتشاره. [3] عادة ما يتم تشخيص السرطان المرتبط بالسدى التفاعلي بسوء التشخيص. [3]

تدعي فرضية التغيير اللحمي الناجم عن الورم أن الخلايا السرطانية يمكن أن تفرز الخلايا الليفية وتفرز هي نفسها المزيد من الكولاجين. [3] وقد لوحظ هذا في الورم الميلانيني الدماغي ، حيث تكون خلايا الورم ورمية ليفية ظاهرية وجينات معبرة بشكل إيجابي مرتبطة بإنتاج النسيج خارج الخلايا. [13] ومع ذلك ، لا تظهر ديسموبلازاس الحميدة عدم تمايز الخلايا السرطانية. [3]

تحرير خصائص استجابة اللحمية النسيجية

تتميز استجابة النسيج الليفي بخلايا انسجة أكبر مع ألياف خارج الخلية وكيمياء مناعية عن طريق تحويل الخلايا الليفية إلى نمط ظاهري ليفي عضلي. [2] يتم تمييز الخلايا الليفية العضلية في الأورام عن الخلايا الليفية من أجل تلطيخها الإيجابي لأكتين العضلات الملساء (SMA). [2] علاوة على ذلك ، فإن الزيادة في إجمالي الكولاجين الليفي ، والفيبرونيكتين ، والبروتيوغليكان ، والتيناسين سي هي سمة مميزة للاستجابة اللحمية الليفية في عدة أشكال من السرطان. [14] وقد ثبت أن التعبير عن tenascin C بواسطة خلايا سرطان الثدي يسمح بنقل ورم خبيث إلى الرئتين ويسبب التعبير عن tenascin C بواسطة خلايا انسجة الورم المحيطة. [15] بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على Tenascin C على نطاق واسع في ورم البنكرياس desmoplasia كذلك. [16]

تمايز الندبات تحرير

في حين أن الندبات مرتبطة باستجابة التصلب من أنواع مختلفة من السرطان ، إلا أنه لا ترتبط جميع الندبات بالأورام الخبيثة. [3] عادة ما تكون الندبات الناضجة سميكة ، وحزم كولاجينية مرتبة أفقيًا مع قلة الخلايا ، وأوعية دموية عمودية ، وبدون زوائد. [3] وهذا يختلف عن نقص التنسج في تنظيم الأنسجة والملاحق واتجاه الأوعية الدموية. يصعب تمييز الندبات غير الناضجة بسبب أصولها الورمية. [3] هذه الندبات مفرطة الخلايا مع الخلايا الليفية ، والأرومات الليفية العضلية ، وبعض الخلايا المناعية موجودة. [3] يمكن تمييز الندبات غير الناضجة عن التنسج المناعي عن طريق التلوين الكيميائي النسجي المناعي للأورام الخزعة التي تكشف عن نوع وتنظيم الخلايا الموجودة وكذلك ما إذا كانت الصدمة الأخيرة قد حدثت للأنسجة. [17]


الأساس الجزيئي لتفاعلات الهيبارين

تم تمييز الأساس الجزيئي لربط CXCL1 البشري و CXCL5 و CXCL7 و CXCL8 والماوس KC / mCXCL1 و MIP2 / mCXCL2 إلى أوليغوساكاريد الهيبارين باستخدام التحليل الطيفي للرنين المغناطيسي النووي (53 & # x201355، 68 & # x201372). GAGs حمضية ، و ELR-chemokines أساسية ، مما يشير إلى أن التفاعلات الكهروستاتيكية والترابط H تلعب دورًا رئيسيًا في قيادة عملية الربط. تعتبر التحولات الكيميائية للرنين المغناطيسي النووي لأميدات العمود الفقري حساسة لبيئتها ، لذلك تم استخدام تغييرات التحول الكيميائي الناتجة عن الارتباط لتحديد بقايا واجهة ربط GAG ، والتي تم استخدامها بعد ذلك في إنشاء نماذج من مجمع chemokine-GAG باستخدام برنامج HADDOCK لرسو السفن. استخدمت هذه الدراسات السكريات قليلة السكاريد من ثنائي السكاريد إلى 26 مير ، وأشارت النتائج إلى أن أوكتاساكاريد أو أطول ضروري لالتقاط واجهة الربط. كانت السكريات القليلة القلة الأقصر غير فعالة في تحديد جميع بقايا الربط بسبب الارتباط الأضعف ، لأن تقارب الربط يتناقص مع تناقص الحجم. أشارت هذه الدراسات أيضًا إلى (1) اقتران dimerization و GAG بالربط وأن dimer يربط GAG مع تقارب أعلى (2) واجهة الربط واسعة النطاق والبلاستيك (3) تتوسط التفاعلات الكهروستاتيكية والترابط H التقارب والخصوصية (4) يسيطر اللايسينات (Lys) على الأرجينين (Arg) في واجهة الربط و (5) تختلف الأشكال الهندسية لربط GAG بين الكيموكينات.


الملخص

موضوعي- في آفات تصلب الشرايين البشرية ، توجد الخلايا البدينة المحببة بالقرب من خلايا رغوة البلاعم. تحتوي حبيبات الخلايا البدينة على تريبتاز ، وهو بروتين سيرين رباعي النواة يتطلب غليكوزامينوجليكان لتحقيق الاستقرار. لم يتم وصف أي مثبطات داخلية للتريبتاز ، والوظائف الفسيولوجية للإنزيم غير مفهومة جيدًا. هنا ، قمنا بالتحقيق في تأثيرات التريبتاز البشري على سلامة البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL).3 وقدرته على إطلاق الكوليسترول من الخلايا الرغوية للفئران المزروعة.

الطرق والنتائج - احتضان البروتين الدهني عالي الكثافة3 مع التربتاز أدى إلى تدهور البروتينات الدهنية. أدى إنزيم تريبتاز في الغالب إلى تدهور جزء ثانوي من الناحية الكمية من البروتين الدهني عالي الكثافة3 وهو فقير بالدهون ، ويعرض قدرة ما قبل الحركة الكهربي ، ويحتوي إما على صميم البروتين A-I أو صميم البروتين A-IV باعتباره البروتين الشحمي الوحيد. علاوة على ذلك ، تسبب tryptase في تغييرات وظيفية في HDL3 من خلال تدمير قدرتها على تعزيز التدفق العالي التقارب للكوليسترول من الخلايا الرغوية الضامة ، أي المكون المعتمد قبل β-HDL للعملية. زاد البروتيوغليكان في الشريان الأورطي البشري من قدرة التريبتاز على تحليل البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)3، مما يشير إلى أن المصفوفة خارج الخلية الغنية بالبروتيوغليكان في البطانة الشريانية توفر بيئة مناسبة للإجراءات خارج الخلية للتريبتاز.

الاستنتاجات - من خلال استنفاد ما قبل β-HDL ، قد يضعف تريبتاز الخلايا البدينة الخطوة الأولية لنقل الكوليسترول العكسي ومن ثم يفضل التراكم الخلوي للكوليسترول أثناء تصلب الشرايين.


الرنين_العلاج -البيولوجيا الجزيئية_18

معظم ترددات الصوت المستخدمة في هذه التسجيلات
تتوافق إما مع الكتلة المولية أو العددية المكافئة
أوكتاف من المنتجات ذات الصلة.

هذا العمل مخصص للملك العام و
يجوز إعادة إنتاجها دون إذن.

* AN-2728 دواء يحتوي على البورون لعلاج الصدفية والتهاب الجلد التأتبي
(الأكزيما الاستشرائية). وهو مثبط فسفودايستراز -4 ، يعمل بشكل أساسي عليه
فوسفوديستراز 4B (PDE4B). يبدو أن تثبيط PDE4B يقمع
إطلاق عامل نخر الورم ألفا (TNFalfa) ، إنترلوكين 12 (IL-12) ، IL-23
وغيرها من السيتوكينات والبروتينات التي يعتقد أنها متورطة في الاستجابة المناعية
والتهاب. قد يكون مفيدًا في علاج التهاب الجلد التأتبي ،
الصدفية والقلق وتعزيز الوظيفة الإدراكية والوقاية و / أو المساعدة
يتغلب الناس على اضطراب ما بعد الصدمة ، وربما يعوضون احتمالية حدوث تنكس عصبي
الأمراض.

* AN2728 بالإضافة إلى عامل RPTPsigma أو بروتين مستقبلات التيروزين الفوسفاتيز سيجما
(القناة اليمنى) ، يتم التعبير عنها بشكل كبير على سطح يشبه الخلايا الليفية
الخلايا الزليليّة ، وهي خلايا متخصصة تبطن المفاصل من الداخل
تزييت وإصلاح إصابات المفاصل. عادة ، RPTPsigma يجلس بهدوء
سطح الخلايا الزليليّة. يبقى غير نشط من خلال تفاعله مع
مجموعات بروتين كربوهيدرات متخصصة تسمى البروتيوغليكان ، وهي
ترصيع سطح الخلايا بكثافة عالية. عندما يتحرر من البروتيوغليكان
قبضة ، يستقر RPTPsigma في العمل ويضعف قدرة التهاب المفاصل
الخلايا الزليليّة لغزو غضروف المفصل بقوة. انظر التفاصيل أعلاه
لـ AN2728 (القناة اليسرى). المستحضرات الحيوية التي تستهدف الخلايا الزليليّة معًا
مع العلاجات التي تثبط جهاز المناعة ، مثل الميثوتريكسات أو
مضاد لعامل نخر الورم ، قد يعالج جميع الجوانب الثلاثة لالتهاب المفاصل الروماتويدي: المفاصل المتورمة
نتيجة الالتهاب وتلف الغضروف وتلف العظام.

* ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM) هو بروتين كيناز سيرين / ثريونين
يتم تجنيده وتنشيطه بواسطة فواصل الحمض النووي المزدوجة. انها فسفرة
العديد من البروتينات الرئيسية التي تبدأ تنشيط نقطة فحص تلف الحمض النووي ،
مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي أو موت الخلايا المبرمج. تم تسمية البروتين باسم
اضطراب توسع الشعيرات الناجم عن طفرات أجهزة الصراف الآلي. البرية من النوع
يتم التعبير عن جين ATM بمستوى أعلى بمقدار 4 أضعاف في الخصيتين البشرية مقارنةً بـ
الخلايا الجسدية (مثل الخلايا الليفية الجلدية). في كل من الفئران والبشر ، أجهزة الصراف الآلي
يؤدي النقص إلى العقم عند الإناث والذكور. تعبير ناقص لأجهزة الصراف الآلي
يسبب اضطرابًا انتصافيًا شديدًا أثناء الطور الأول. بالإضافة إلى ذلك ، يضعف
تم تحديد إصلاح كسر الحمض النووي (DSB) بوساطة أجهزة الصراف الآلي على أنه a
سبب محتمل لشيخوخة الفئران والبويضات البشرية. التعبير عن جين ATM ،
بالإضافة إلى جينات إصلاح DSB الرئيسية الأخرى ، تتراجع مع تقدم العمر في الفئران والبشر
البويضات وهذا الانخفاض يوازيه زيادة في DSBs في البدائية
بصيلات. تشير هذه النتائج إلى أن التوليف المتماثل بوساطة أجهزة الصراف الآلي
الإصلاح هو وظيفة حاسمة للانقسام الاختزالي.

* بيتاميثازون ديكسكلورفينيرامين دواء يحتوي على بيتاميثازون و
ماليات ديكسكلورفينيرامين لعلاج حالات الحساسية. بيتاميثازون هو
الستيرويد لتخفيف الحكة والالتهابات بينما ديكسكلورفينيرامين ماليات
أحد مضادات الهيستامين لعلاج الأرتكاريا.

* Centrobin هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين CNTROB. إنها
بروتين مرتبط بالمريكز يتم توطينه بشكل غير متماثل في الابنة
المريكز ، ومطلوب لتكرار المريكز والتحرك الخلوي. إزالة
من البروتين المحدد بنتريول Centrobin (CNB) يسمح لابنته
المريكزات لتكون بمثابة أجسام قاعدية. وهكذا فإن الخلايا العصبية المستنفدة من CNB تقدم اثنين
أهداب ، المعيار ، الذي تم تشكيله بواسطة المريكز الأم والثاني
واحد تم تصنيعه بواسطة Centriole الابنة الذي تمت إزالة CNB منه.
على العكس من ذلك ، لا يمكن للمريكزات الأم المصممة لحمل CNB أن تعمل كقاعدة أساسية
وبالتالي ، فإن الخلايا العصبية المعدلة بهذه الطريقة لا يمكنها تجميع الأهداب. في
البشر ، ونقص الأهداب ، أو الأهداب التي لا تعمل بشكل جيد ، هي سبب أ
قائمة طويلة من الاضطرابات المعروفة بالاعتلال الهدبي ، والتي تشمل تعدد الأصابع ،
obesity, respiratory dysfunction, hearing impairment, and many others.

* CRF or Corticotropin-releasing factor is a potent and efficacious agent in
protecting skin against experimental thermal injury. Inhibits the edema and
protein extravasation produced by heat applied.

* CZEN-002 a dimeric octamer derived peptide from alfa-melanocyte-stimulating
hormone used as anti-inflammatory and vulvovaginal candidiasis.

* Cabozantinib is a small molecule inhibitor of the tyrosine kinases c-Met and
VEGFR2, and has been shown to reduce tumor growth, metastasis, and angiogenesis.

* Celebrex (right) plus Gabapentin (left). Celebrex is a COX-2 selective
nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It is used to treat the signs and
symptoms of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, acute
pain in adults, painful menstruation, and juvenile rheumatoid arthritis in
patients two years or older. Gabapentin is a medication used as an
anticonvulsant and analgesic. Originally it was developed to treat epilepsy,
and is currently used to relieve neuropathic pain and restless leg syndrome. هو - هي
is recommended as a first line agent for the treatment of neuropathic pain
arising from diabetic neuropathy, post-herpetic neuralgia, and central
neuropathic pain.

* Chlorophyll helps control hunger and cravings, controls body odor, encourages
healing, promotes cleansing, protects DNA against fried foods, has a potent
antioxidant action, a promising potential for cancer therapy, it is effective
against candida albicans, relieves systemic redness and swelling, and promotes
healthy iron levels. The recording presents chlorophylls A, B, C1 and C2.

* DIM (3,3'-diindolylmethane) is a compound that previously has been found to
have cancer preventive properties. DIM has been studied as a cancer prevention
agent for years, now there is indication that DIM can also act as a radiation protector.

* Danegaptide, a small modified dipeptide, has been identified as a potent and
selective second generation gap junction modifier. Gap junction uncoupling can
alter conduction pathways and promote cardiac re-entry mechanisms that
potentiate many supraventricular arrhythmias, such as atrial fibrillation (AF)
and atrial flutter (AFL). Gap junction modifier GAP-134, showed consistent
efficacy on measures of conduction and AF/AFL inducibility in the canine
sterile pericarditis model. GAP-134 is a pharmalogical agent with a favorable
clinical safety profile and potential antiarrhythmic efficacy.

* Ghrelin210 is an endogenous host-defence peptide to treat airway
inflammation, chronic respiratory infection and cystic fibrosis.

* Guanabenz acts by temporarily blocking the reactivation of a protein known as
eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2alfa). When deactivated,
eIF2alfa initiates the stress response pathway. Blocking its reactivation
results in a prolonged stress response and provides protection against cell
death. The researchers hypothesize that guanabenz stimulates a protective
cascade – because fewer oligodendrocytes die, less immune cells are recruited
to the brain, which results in a decreased inflammatory response and
preservation of myelin levels. Gunabenz is an alfa agonist of the alfa-2
adrenergic receptor that is used as an antihypertensive drug. It is used to
treat high blood pressure (hypertension). Guanabenz also prevents myelin loss
and alleviates clinical symptoms of multiple sclerosis (MS) in animal models.
The drug appears to enhance an innate cellular mechanism that protects myelin-
producing cells against inflammatory stress, and points to new avenues for the
development of new, protective therapies against MS.

* KG5 increases the DNA-damaging effects of radiation and certain
chemotherapies. KG5 targets the RAF pathway which is used by tumor cells to
protect DNA from damage. It may improve the outcomes of those patients
suffering from aggressive cancers that can become resistant to chemotherapy and
radiation treatments.

* MCB-613 is an activator of the steroid receptor coactivators (SRC-1, SRC-2,
and SRC-3). MCB-613 kills human breast, prostate, lung, and liver cancer cells,
while sparing normal cells. MCB-613 reduces tumor growth without causing
toxicity. The toxic effect of the drug is due to the accumulation of unfolded
proteins in the ER. The inability of the ER to cope with such a large number of
proteins causes a state of stress to develop that stimulates production of
toxic ROS species and the destruction of the cell. MCB-613 is a candidate drug
that destroys cancer cells by stimulating them to produce more proteins than
the cells can actually process was shown to kill a wide variety of cancer cells
in culture and to inhibit tumor growth in animal models, it works in multiple
types of cancers.

* Moroidin is a mitotic inhibitor it interrupts the polymerization of tubulin
during the formation of the mitotic spindle. If no spindle forms, then there is
no alignment or segregation of chromatids during mitosis, so no cell division.
More mitoses, more cell divisions. More divisions, more cells. Too many more
cells = cancer.

* OP-145 is a synthetic 24-mer peptide derived from LL-37 for binding to
lipopolysaccharides or lipoteichoic acid used in chronic bacterial middle ear
عدوى.

* Omiganan is an anti-inflammatory peptide used for severe acne and rosacea.

* PAC-113 is a synthetic 12-mer peptide derived from histatin 3 and histatin 5
for oral candidiasis.

* PLEKHA7 factor recruits the so-called "microprocessor complex" (association
of DROSHA and DGCR8 proteins) to a growth-inhibiting site (apical zonula
adherens) in epithelial cells instead of sites at basolateral areas of
cell–cell contact containing tyrosine-phosphorylated p120 and active Src.
Recruitment to the latter sites disrupts miRNAs regulation, causing tumorigenic
growth. Restoring normal miRNA levels in tumor cells can reverse that aberrant
cell growth. Loss of the apical PLEKHA7-microprocessor complex is an early and
somewhat universal event in cancer. In most human tumor samples this apical
structure is absent, although E-cadherin and p120 are still present. هذه
produces the equivalent of a speeding car that has a lot of gas (the bad p120)
and no brakes (the PLEKHA7-microprocessor complex).

* RB-1 factor can allow for the regrowth of cells in the inner ear and
potentially restore hearing and balance caused by the loss of sensory hair
الخلايا. Noise is one of the most common causes of hearing loss. Balance is
heavily affected by the loss of these cells. Some individuals who have lost a
significant amount of sensory hair cells in the vestibular organs, the part of
the inner ear controlling balance and equilibrium, are unable to walk on their
own two feet any longer. After a two-week period of lessening the expression of
the RB1 gene in transgenic mice, inner-ear cells have regrown without adverse
side effects previously observed in other retinoblastoma mouse models. ال
protein encoded by this gene is a negative regulator of the cell cycle and was
the first tumor suppressor gene found. The encoded protein also stabilizes
constitutive heterochromatin to maintain the overall chromatin structure.
Defects in this gene are a cause of childhood cancer retinoblastoma (RB),
bladder cancer, and osteogenic sarcoma.

* Royalactin or MRJP1 factor is the active ingredient in royal jelly. Major
royal jelly protein 1 induces the differentiation of honeybee larvae into
queens.

* TLR3 factor which in other contexts plays a fundamental role in recognizing
some disease-causing organisms and activating the immune system, during
wounding also activates the genes IL6 and STAT3 to promote hair follicle
regeneration. TLR3 also activates other molecules involved in hair development,
including the Wnt and Shh signaling pathways and a gene called EDAR, which
makes the protein ectodysplasin and plays an important role in skin development.

* TP-508 is a specific 23 amino acid peptide representing a receptor-binding
domain of thrombin reverses damaging effects of radiation by increasing stem
cell proliferation and the 'stemness potential' of intestinal crypts. TP508
could be an effective nuclear countermeasure to delay mortality and increase
the number of survivors following a nuclear incident. The TP508 region of
thrombin activates cells following injury to initiate tissue repair and protect
cells from damage caused by hypoxia or radiation. Recent animal studies and
human clinical trials with TP508 show significant improvement in healing and
revascularization of dermal wounds and bone fractures. The peptide drug TP508
was developed for use in stimulating repair of skin, bone and muscle tissues.
It has previously been shown to begin tissue repair by stimulating proper blood
flow, reducing inflammation and reducing cell death. In human clinical trials,
the drug has been reported to increase healing of diabetic foot ulcers and
wrist fractures with no drug-related adverse events.

* Ticagrelor is a platelet aggregation inhibitor drug. Ticagrelor is indicated
for the prevention of thrombotic events (for example stroke or heart attack) in
people with acute coronary syndrome or myocardial infarction with ST elevation.
There is no high quality evidence for the use of ticagrelor in non-ST elevation
acute coronary syndrome. The normal course of ST segment reflects a certain
sequence of muscular layers undergoing repolarization and certain timing of
this activity. When the cardiac muscle is damaged or undergoes a pathological
process (e.g. inflammation), its contractile and electrical properties change.
Usually, this leads to early repolarization, or premature ending of the systole.

* Tranexamic acid is a synthetic analog of the amino acid lysine. It is used to
treat or prevent excessive blood loss during surgery and in various medical
conditions or disorders (helping hemostasis). Tranexamic acid has been found to
decrease the risk of death in people who have significant bleeding due to
trauma. However, its benefit only appears to be within the first three hours.
Used also as firstline nonhormonal treatment of dysfunctional uterine bleeding,
and heavy bleeding associated with uterine fibroids. In obstetrics, tranexamic
acid is used after delivery to reduce bleeding, often with syntocinon/oxytocin
and fundal massage. In hemophilia, tranexamic acid is also useful in the
treatment of bleeding as a second line treatment after factor VIII in patients
(e.g. tooth extraction). Tranexamic acid has shown to provide rapid and
sustained lightening in melasma by decreasing melanogenesis in epidermal
melanocytes. TXA has been shown to be effective in reducing risk of secondary
hemorrhage outcomes in patients with traumatic hyphema -blood in the front
(anterior) chamber of the eye.

* Tylotoin peptide was found to exert the ability to promote wound healing with
epidermal growth factor (EGF). In a murine model of a full thickness dermal
wound, Tylotoin directly enhances the motility and proliferation of
keratinocytes, vascular endothelial cells and fibroblasts, resulting in
accelerated re-epithelialization and granulation tissue formation in the wound
موقع. Tylotoin also promotes the release of transforming growth factor beta1
and interleukin 6, which are essential in the wound healing response.

* Varenicline is a drug used to treat nicotine addiction. Varenicline is a
nicotinic receptor partial agonist —it stimulates nicotine receptors more
weakly than nicotine itself does. In this respect it is similar to cytisine and
different from the nicotinic antagonist, bupropion, and nicotine replacement
therapies (NRTs) like nicotine patches and nicotine gum. As a partial agonist
it both reduces cravings for and decreases the pleasurable effects of
cigarettes and other tobacco products. Through these mechanisms it can assist
some patients to quit smoking.

* hLF 1–11 is a cationic peptide fragment comprising amino-terminal
amino acids 1–11 of human lactoferricin to treat bacteraemia and fungal
infections in immuno-compromised haematopoetic stem cell transplant recipients.


محتويات

Vitronectin is a 54 kDa glycoprotein, consisting of 478 amino acid residues. About one-third of the protein's molecular mass is composed of carbohydrates. On occasion, the protein is cleaved after arginine 379, to produce two-chain vitronectin, where the two parts are linked by a disulfide bond. No high-resolution structure has been determined experimentally yet, except for the N-terminal domain.

The protein consists of three domains:

  • The N-terminalSomatomedin B domain (1-39)
  • A central domains with hemopexin homology (131-342)
  • A C-terminal domain (residues 347-459) also with hemopexin homology.

Several structures has been reported for the Somatomedin B domain. The protein was initially crystallized in complex with one of its physiological binding partners: the Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and the structure solved for this complex. [11] Subsequently two groups reported NMR structures of the domain. [12] [13]

The somatomedin B domain is a close-knit disulfide knot, with 4 disulfide bonds within 35 residues. Different disulfide configurations had been reported for this domain [14] [15] [16] but this ambiguity has been resolved by the crystal structure. [16]

Homology models have been built for the central and C-terminal domains. [16]


محتويات

Until the late 1970s, hyaluronic acid was described as a "goo" molecule, a ubiquitous carbohydrate polymer that is part of the extracellular matrix. [11] For example, hyaluronic acid is a major component of the synovial fluid, and was found to increase the viscosity of the fluid. Along with lubricin, it is one of the fluid's main lubricating components.

Hyaluronic acid is an important component of articular cartilage, where it is present as a coat around each cell (chondrocyte). When aggrecan monomers bind to hyaluronan in the presence of HAPLN1 (hyaluronanic acid and proteoglycan link protein 1), large, highly negatively charged aggregates form. These aggregates imbibe water and are responsible for the resilience of cartilage (its resistance to compression). The molecular weight (size) of hyaluronan in cartilage decreases with age, but the amount increases. [12]

A lubricating role of hyaluronan in muscular connective tissues to enhance the sliding between adjacent tissue layers has been suggested. A particular type of fibroblasts, embedded in dense fascial tissues, has been proposed as being cells specialized for the biosynthesis of the hyaluronan-rich matrix. Their related activity could be involved in regulating the sliding ability between adjacent muscular connective tissues. [13]

Hyaluronic acid is also a major component of skin, where it is involved in repairing tissue. When skin is exposed to excessive UVB rays, it becomes inflamed (sunburn) and the cells in the dermis stop producing as much hyaluronan, and increase the rate of its degradation. Hyaluronan degradation products then accumulate in the skin after UV exposure. [14]

While it is abundant in extracellular matrices, hyaluronan also contributes to tissue hydrodynamics, movement and proliferation of cells, and participates in a number of cell surface receptor interactions, notably those including its primary receptors, CD44 and RHAMM. Upregulation of CD44 itself is widely accepted as a marker of cell activation in lymphocytes. Hyaluronan's contribution to tumor growth may be due to its interaction with CD44. Receptor CD44 participates in cell adhesion interactions required by tumor cells.

Although hyaluronan binds to receptor CD44, there is evidence hyaluronan degradation products transduce their inflammatory signal through toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4, or both TLR2 and TLR4 in macrophages and dendritic cells. TLR and hyaluronan play a role in innate immunity.

There are limitations including the في الجسم الحي loss of this compound limiting the duration of effect. [15]

Wound repair Edit

As a major component of the extracellular matrix, hyaluronic acid has a key role in tissue regeneration, inflammation response, and angiogenesis, which are phases of skin wound repair. [16] As of 2016, however, reviews of its effect on wound healing in burns, diabetic foot ulcers or surgical skin repairs show only limited positive clinical research evidence. [16] Hyaluronic acid combines with water and swells to form a gel, making it useful in skin treatments as a dermal filler for facial wrinkles its effect lasts for about 6 to 12 months, and treatment has regulatory approval from the US Food and Drug Administration. [17]

Granulation Edit

Granulation tissue is the perfused, fibrous connective tissue that replaces a fibrin clot in healing wounds. It typically grows from the base of a wound and is able to fill wounds of almost any size it heals. HA is abundant in granulation tissue matrix. A variety of cell functions that are essential for tissue repair may attribute to this HA-rich network. These functions include facilitation of cell migration into the provisional wound matrix, cell proliferation, and organization of the granulation tissue matrix. Initiation of inflammation is crucial for the formation of granulation tissue therefore, the pro-inflammatory role of HA as discussed above also contributes to this stage of wound healing.

Cell migration Edit

Cell migration is essential for the formation of granulation tissue. [18] The early stage of granulation tissue is dominated by a HA-rich extracellular matrix, which is regarded as a conducive environment for the migration of cells into this temporary wound matrix. [18] HA provides an open hydrated matrix that facilitates cell migration, whereas, in the latter scenario, directed migration and control of related cell mechanisms are mediated via the specific cell interaction between HA and cell surface HA receptors. [18] It forms links with several protein kinases associated with cell locomotion, for example, extracellular signal-regulated kinase, focal adhesion kinase, and other non-receptor tyrosine kinases. [18] During fetal development, the migration path through which neural crest cells migrate is rich in HA. HA is closely associated with the cell migration process in granulation tissue matrix, and studies show that cell movement can be inhibited, at least partially, by HA degradation or blocking HA receptor occupancy. [18]

By providing the dynamic force to the cell, HA synthesis has also been shown to associate with cell migration. [18] Basically, HA is synthesized at the plasma membrane and released directly into the extracellular environment. [18] This may contribute to the hydrated microenvironment at sites of synthesis, and is essential for cell migration by facilitating cell detachment. [18]

Skin healing Edit

HA plays an important role in the normal epidermis. HA also has crucial functions in the reepithelization process due to several of its properties. These include being an integral part of the extracellular matrix of basal keratinocytes, which are major constituents of the epidermis its free-radical scavenging function, and its role in keratinocyte proliferation and migration.

In normal skin, HA is found in relatively high concentrations in the basal layer of the epidermis where proliferating keratinocytes are found. [19] CD44 is collocated with HA in the basal layer of epidermis where additionally it has been shown to be preferentially expressed on plasma membrane facing the HA-rich matrix pouches. [20] Maintaining the extracellular space and providing an open, as well as hydrated, structure for the passage of nutrients are the main functions of HA in epidermis. A report found HA content increases in the presence of retinoic acid (vitamin A). [19] The proposed effects of retinoic acid against skin photo-damage and photoaging may be correlated, at least in part, with an increase of skin HA content, giving rise to increased tissue hydration. It has been suggested that the free-radical scavenging property of HA contributes to protection against solar radiation, supporting the role of CD44 acting as a HA receptor in the epidermis.

Epidermal HA also functions as a manipulator in the process of keratinocyte proliferation, which is essential in normal epidermal function, as well as during reepithelization in tissue repair. In the wound healing process, HA is expressed in the wound margin, in the connective tissue matrix, and collocating with CD44 expression in migrating keratinocytes.

Hyaluronic acid has been FDA-approved to treat osteoarthritis of the knee via intra-articular injection. [21] A 2012 review showed that the quality of studies supporting this use was mostly poor, with a general absence of significant benefits, and that intra-articular injection of HA could possibly cause adverse effects. [22] A 2020 meta-analysis found that intra-articular injection of high molecular weight HA improved both pain and function in people with knee osteoarthritis. [23]

Dry, scaly skin, such as that caused by atopic dermatitis, may be treated with lotion or another skin product containing sodium hyaluronate as its active ingredient. [24] Hyaluronic acid has been used in various formulations to create artificial tears [25] to treat dry eye. [26]

Hyaluronic acid is a common ingredient in skin care products. Hyaluronic acid is used as a dermal filler in cosmetic surgery. [27] It is typically injected using either a classic sharp hypodermic needle or a micro-cannula. Complications include the severing of nerves and microvessels, pain, and bruising. In some cases, hyaluronic acid fillers can result in a granulomatous foreign body reaction. [28]

Hyaluronic acid is a polymer of disaccharides, which are composed of د-glucuronic acid and ن-acetyl-د-glucosamine, linked via alternating β-(1→4) and β-(1→3) glycosidic bonds. Hyaluronic acid can be 25,000 disaccharide repeats in length. Polymers of hyaluronic acid can range in size from 5,000 to 20,000,000 Da في الجسم الحي. The average molecular weight in human synovial fluid is 3–4 million Da, and hyaluronic acid purified from human umbilical cord is 3,140,000 Da [5] other sources mention average molecular weight of 7 million Da for synovial fluid. [4] Hyaluronic acid also contains silicon, ranging 350–1,900 μg/g depending on location in the organism. [29]

Hyaluronic acid is energetically stable, in part because of the stereochemistry of its component disaccharides. Bulky groups on each sugar molecule are in sterically favored positions, whereas the smaller hydrogens assume the less-favorable axial positions.

Hyaluronic acid is synthesized by a class of integral membrane proteins called hyaluronan synthases, of which vertebrates have three types: HAS1, HAS2, and HAS3. These enzymes lengthen hyaluronan by repeatedly adding د-glucuronic acid and ن-acetyl-د-glucosamine to the nascent polysaccharide as it is extruded via ABC-transporter through the cell membrane into the extracellular space. [30] The term fasciacyte was coined to describe fibroblast-like cells that synthesize HA. [31] [32]

Hyaluronic acid synthesis has been shown to be inhibited by 4-methylumbelliferone (hymecromone), a 7-hydroxy-4-methylcoumarin derivative. [33] This selective inhibition (without inhibiting other glycosaminoglycans) may prove useful in preventing metastasis of malignant tumor cells. [34] There is feedback inhibition of hyaluronan synthesis by low-molecular-weight hyaluronan (<500 kDa) at high concentrations, but stimulation by high-molecular-weight hyaluronan (>500 kDa), when tested in cultured human synovial fibroblasts. [35]

العصوية الرقيقة recently has been genetically modified to culture a proprietary formula to yield hyaluronans, [36] in a patented process producing human-grade product.

Fasciacyte Edit

A fasciacyte is a type of biological cell that produces hyaluronan-rich extracellular matrix, and modulates the gliding of muscle fasciae. [31]

Fasciacytes are fibroblast-like cells found in fasciae. They are round-shaped with rounder nuclei, and have less elongated cellular processes when compared with fibroblasts. Fasciacytes are clustered along the upper and lower surfaces of a fascial layer.

Fasciacytes produce hyaluronan, which regulates fascial gliding. [31]

Hyaluronic acid can be degraded by a family of enzymes called hyaluronidases. In humans, there are at least seven types of hyaluronidase-like enzymes, several of which are tumor suppressors. The degradation products of hyaluronan, the oligosaccharides and very low-molecular-weight hyaluronan, exhibit pro-angiogenic properties. [37] In addition, recent studies showed hyaluronan fragments, not the native high-molecular weight molecule, can induce inflammatory responses in macrophages and dendritic cells in tissue injury and in skin transplant. [38] [39]

Hyaluronic acid can also be degraded via non-enzymatic reactions. These include acidic and alkaline hydrolysis, ultrasonic disintegration, thermal decomposition, and degradation by oxidants. [40]

Hyaluronic acid is derived from hyalos (Greek for vitreous, meaning ‘glass-like’) [ بحاجة لمصدر ] and uronic acid because it was first isolated from the vitreous humour and possesses a high uronic acid content. المصطلح hyaluronate refers to the conjugate base of hyaluronic acid. Since the molecule typically exists في الجسم الحي in its polyanionic form, it is most commonly referred to as hyaluronan.

Hyaluronic acid was first obtained by Karl Meyer and John Palmer in 1934 from the vitreous body in a cow's eye. [41] The first hyaluronan biomedical product, Healon, was developed in the 1970s and 1980s by Pharmacia, and approved for use in eye surgery (i.e., corneal transplantation, cataract surgery, glaucoma surgery, and surgery to repair retinal detachment). Other biomedical companies also produce brands of hyaluronan for ophthalmic surgery. [ بحاجة لمصدر ]

Native hyaluronic acid has a relatively short half-life (shown in rabbits) [42] so various manufacturing techniques have been deployed to extend the length of the chain and stabilise the molecule for its use in medical applications. The introduction of protein-based cross-links, [43] the introduction of free-radical scavenging molecules such as sorbitol, [44] and minimal stabilisation of the HA chains through chemical agents such as NASHA (non-animal stabilised hyaluronic acid) [45] are all techniques that have been used to preserve its shelf life. [46]

In the late 1970s, intraocular lens implantation was often followed by severe corneal edema, due to endothelial cell damage during the surgery. It was evident that a viscous, clear, physiologic lubricant to prevent such scraping of the endothelial cells was needed. [47] [48]

The name "hyaluronan" is also used for a salt. [49]

Hyaluronan is used in treatment of articular disorders in horses, in particular those in competition or heavy work. It is indicated for carpal and fetlock joint dysfunctions, but not when joint sepsis or fracture are suspected. It is especially used for synovitis associated with equine osteoarthritis. It can be injected directly into an affected joint, or intravenously for less localized disorders. It may cause mild heating of the joint if directly injected, but this does not affect the clinical outcome. Intra-articularly administered medicine is fully metabolized in less than a week. [50]

Note that, according to Canadian regulation, hyaluronan in HY-50 preparation should not be administered to animals to be slaughtered for horse meat. [51] In Europe, however, the same preparation is not considered to have any such effect, and edibility of the horse meat is not affected. [52]

Naked mole rats have very high molecular weight hyaluronan (6–12 MDa) that has been shown to give them resistance to cancer. [53] This large HA is due to both differently sequenced HAS2 and lower HA degradation mechanisms.

Due to its high biocompatibility and its common presence in the extracellular matrix of tissues, hyaluronan is gaining popularity as a biomaterial scaffold in tissue engineering research. [54] [55] [56] In particular, a number of research groups have found hyaluronan's properties for tissue engineering and regenerative medicine are significantly improved with cross-linking, producing a hydrogel. The pioneering work on crosslinked hyaluronan derivatives was initiated by a small research group headed by Prof. Aurelio Romeo in the late 1980s. [57] [58] Crosslinking allows a researcher to form a desired shape, as well as to deliver therapeutic molecules, into a host. [59] Hyaluronan can be crosslinked by attaching thiols (trade names: Extracel, HyStem), [59] methacrylates, [60] hexadecylamides (trade name: Hymovis), [61] and tyramines (trade name: Corgel). [62] Hyaluronan can also be crosslinked directly with formaldehyde (trade name: Hylan-A) or with divinylsulfone (trade name: Hylan-B). [63]

Due to its ability to regulate angiogenesis by stimulating endothelial cells to proliferate, hyaluronan can be used to create hydrogels to study vascular morphogenesis. [64] These hydrogels have properties similar to human soft tissue, but are also easily controlled and modified, making HA very suitable for tissue-engineering studies. For example, HA hydrogels are appealing for engineering vasculature from endothelial progenitor cells by using appropriate growth factors such as VEGF and Ang-1 to promote proliferation and vascular network formation. Vacuole and lumen formation have been observed in these gels, followed by branching and sprouting through degradation of the hydrogel and finally complex network formation. The ability to generate vascular networks using HA hydrogels leads to opportunities for في الجسم الحي and clinical applications. واحد في الجسم الحي study, where HA hydrogels with endothelial colony forming cells were implanted into mice three days after hydrogel formation, saw evidence that the host and engineered vessels joined within 2 weeks of implantation, indicating viability and functionality of the engineered vasculature. [65]

Hyaluronic acid-mediated drug delivery system was deemed useful for targeting inflammatory skin diseases condition. [66]


الاستنتاجات

The ability of HSV to productively infect a wide range of hosts and cell types suggests that HSV has evolved to use multiple receptors and pathways to facilitate entry into multiple cell types. Regardless of HSV entry receptors or pathways utilized, HSV entry into host cell has common features among various routes of virus entry, including HSV fusion with the plasma membrane of the host cell. This indicates that HSV might recognize structural features of receptors that are conserved among various human and animal cell types. The presence of multiple entry receptors and pathways could be the reason of the wide range of hosts and cell types that can be infected by HSV. However this does not answer questions like: what dictates the utilized entry pathway and cellular receptors by HSV? This is particularly important in situations where more than one entry receptor is available for the virus to use on the host cell surface. Moreover, do the various combinations of gB and gD receptors utilized by HSV affect the entry and/or the infection process? Answers to such questions require conducting more studies to fully understand the process of HSV entry into host cell.

Recent advances in the field of HSV cellular receptors and HSV entry glycoproteins' structures, interactions and functions have broadened our understanding of HSV entry into the cell. Such advances will definitely help in the process of developing potent HSV vaccines and anti-HSV drugs. The huge prevalence of HSV in the human population worldwide which increases the risk of acquiring HSV related diseases, including blindness, genital herpes, encephalitis, meningitis, especially in immune compromised patients and infants, urges for such development in the anti-HSV therapies.


شاهد الفيديو: Histology. Epithelial Tissue بالعربي (يونيو 2022).